Для изучения коагулологического ответа на введение плазменного концентрата фактора свертывания крови (КФСК) VIII (IX) на этапе ранней профилактики ингибиторной формы гемофилии А и В обследованы 5 детей в возрасте старше 11 мес с гемофилией А и 3 ребенка с гемофилией В. Введение детям первых лет жизни профилактической дозы КФСК VIII (IX) 25—35 МЕ/кг 1 раз в неделю на протяжении первых 50 сут обеспечило профилактику геморрагических осложнений и не привело к появлению патологических ингибиторов свертывания. После 49 сут введения КФСК VIII (IX) в малых дозах 1 раз в неделю перед очередным профилактическим введением у всех детей зарегистрировано повышение активности фактора VIII в среднем до 1,5% и активности фактора IX до 1,7S% по сравнению с базовым уровнем — 0,58% и 0,54% соответственно.

Гемофилия А и В является самым распространенным сцепленным с Х-хромосомой врожденным, генетически детерминированным нарушением свертываемости крови. Вследствие потери коагуляционной активности фактора свертывания крови VIII при гемофилии А или фактора свертывания крови IX при гемофилии В у пациентов возникают различные геморрагические осложнения. Заместительная терапия путем трансфузии реципиенту концентрата фактора свертывания VIII (IX), полученного из крови доноров или рекомбинантного, представляет единственный способ лечения или профилактики кровоизлияний и кровотечений.

Наиболее серьезным осложнением заместительной терапии является выработка иммунной системой пациента антител к вводимому экзогенному фактору свертывания, представляющему чужеродный для пациента белок. Эти антитела нейтрализуют гемостатический эффект введенного фактора VIII или IX, что приводит к рецидивирующим эпизодам кровотечения, прогрессирующему повреждению суставов и иногда к угрожающим жизни неотложным состояниям [1—4].

Ранняя профилактика кровотечений у детей после 10—12 мес жизни может предотвращать образование ингибиторов к факторуVIII [4—6]. В большинстве профилактических схем рекомендованы относительно высокие дозы фактора VIII, например, 30—50 МЕ/кг 3 раза в неделю [6, 7]. Лечение начинают с момента развития первого значимого кровоизлияния в сустав или сразу после него. Лечение кровотечения является «сигналом опасности» формирования патологических ингибиторов к факторам свертывания крови [8]. Если не допустить возникновения «сигналов опасности» и применять фактор VIII для профилактики ингибиторной формы заболевания в низких дозах, то риск образования ингибиторов фактора VIII может быть снижен [9]. В опорном исследовании К. Kurnik и соавт. первоначальное введение рекомбинантного фактора VIII осуществляли по схеме 25 МЕ/кг 1 раз в неделю [8]. Из 26 детей, ранее не получавших концентрат фактора свертывания крови (КФСК) VIII, в результате введения рекомбинантного фактора VIII 25 МЕ/кг 1 раз в неделю патологические ингибиторы свертывания были зарегистрированы через 50 сут после введения.

По мнению М. Е. Mancuso и соавт., обязательными условиями ранней первичной профилактики кровотечений были:

1) возраст пациента старше 11—12 мес на момент начала профилактики;

2) введение КФСК VIII для профилактики, а не для остановки кровотечения;

3) отсутствие клинических признаков системного воспалительного ответа на инфекцию;

4) запрет на выполнение хирургических вмешательств в течение первых 50 сут введения;

5) запрет на внутримышечные инъекции, а также на вакцинацию в день профилактического введения фактора VIII [9].

По результатам метаанализа установлено, что у пациентов, ранее не получавших препараты крови, частота возникновения ингибиторов к фактору VIII на фоне профилактического введения рекомбинантных препаратов фактора VIII (25—30%) была выше, чем у детей, получавших плазменный КФСК VIII (15—20%) [10, 11, 12]. Данных о применении КФСК, произведенных из донорской плазмы, для профилактики ингибиторов к факторам свертывания крови VIII и IX у детей, ранее не получавших заместительную терапию, ни в одной публикации нет. Поэтому ранняя профилактика ингибиторной формы тяжелой гемофилии А и В с использованием КФСК VIII (IX), полученных из донорской плазмы, определили необходимость проведения данного исследования.

Цель настоящего исследования: изучить на этапе ранней профилактики ингибиторной формы гемофилии A и В у детей коагулологический ответ на введение КФСК VIII (IX), полученных из донорской плазмы.

Материал и методы

После оформления информированного согласия родителей в группу ранней профилактики ингибиторной формы тяжелой гемофилии А включили 2 младенцев 11 и 14 мес и 3 детей в возрасте 41 [25—65] мес. Показатели описательной статистики приводили в виде среднего (минимальное — максимальное) значения. Среди 2 младенцев, имевших массу тела 11 кг и 12 кг на день включения в исследование, у одного в анамнезе было не более 4 сут введения (первое введение — в 9 мес) КФСК VIII, другому плазменный фактор ранее не вводили. Трое детей с массой тела 17 [12—26] кг имели в анамнезе 22 [19—24] сут введения КФСК VIII. Первое введение было выполнено в возрасте от 12 до 36 мес, в среднем к концу 2-го года жизни. Кровоизлияние в коленный сустав отмечено в анамнезе однократно у 2 детей, у 1 ребенка — дважды. В группу ранней профилактики ингибиторной формы тяжелой гемофилии В включены 1 младенец в возрасте 13 мес и 2 ребенка в возрасте 18 мес и 25 мес. Младенец в возрасте 13 мес с массой тела 10,5 кг имел в анамнезе 4 сут введения КФСК IX, 2 детей с массой тела от 12 до 14 кг имели в анамнезе 12 и 15 сут введения. Возраст первого введения у всех пациентов составил 9 [8—10] мес. Кровоизлияние в коленный сустав в анамнезе отмечено однократно у 2 детей в возрасте 14—15 мес.

Всем пациентам для предупреждения спонтанных геморрагических осложнений показано профилактическое введение КФСК VIII (IX). Гемофилия А: первичная профилактика для 2 младенцев первого года жизни, вторичная — для 3 детей старше 2 лет. Гемофилия В: первичная профилактика для 1 младенца первого года жизни, вторичная — для 2 детей в возрасте старше 1,5 года. Было принято решение проводить профилактическое введение КФСК VIII (IX) в дозе 25—40 МЕ/кг для предотвращения развития ингибиторной формы тяжелой гемофилии 1 раз в 7 сут на протяжении первых 50 сут с учетом введения КФСК VIII (IX) до дня включения в исследование. Для профилактики ингибиторной формы гемофилии использовали плазменный КФСК VIII (коагуляционный фактор VIII) и плазменный КФСК IX (коагуляционный фактор IX) производства «Октафарма». Рабочий вариант протокола и информированного согласия родителей одобрен Ученым советом РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии (Протокол № 2 от 23.03.2014). Работа выполнена в соответствии с правилами и требованиями Надлежащей клинической практики (GCP).

Коагулологические исследования проводили с помощью автоматического коагулометра «ACL-9000» фирмы «Instrumentation Laboratory» (США) с использованием оригинальных реагентов. Кроме регистрации рутинных хронометрических показателей, коагулологическое исследование включало определение активности фактора VIII и IX одностадийным клоттинговым методом. Уровень ингибитора к фактору VIII (IX) в единицах Веthesda (Ви/ml) определяли методом М. Каsреr (1968) с поправкой Nijmegen modification. Коагуляционный ответ на вводимую болюсно нагрузочную дозу (Дн) концентрата фактора VIII (IX) регистрировали через 15, 60 и 120 мин после введения препарата. Дополнительно в случае необходимости для построения фармакокинетической кривой продолжали регистрировать коагуляционный ответ на введенную дозу КФСК через 8, 12, 24, 48 и 72 ч. Для исследований требовалось 1,5 мл венозной крови, полученной путем пункции периферической вены без наложения жгута.
Результаты представлены в виде среднего арифметического (X), минимального и максимального значений показателя. Расчеты фармакокинетических параметров проводили для однокамерной модели с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2010 с использованием трапезоидального правила. Рассчитывали площадь под фармакокинетической кривой (AUC) КФСК VIII (IX), а также фармакокинетические параметры: общий клиренс (CI) и период полувыведения (Т1/2).

ЛИТЕРАТУРА
1.Goodeve А. С., Williams I., Bray G. L., Peake I. R. // Thromb. Haemost.—2000.— Vol. 83, № 6.— P. 844—848.
2.Key N. S. //Br. J. Haematol.— 2004.— Vol. 127, № 4.— P. 379—391.
3.Gouw S. С., van der Bom J. G., van den Berg H. // Blood.— 2007.— Vol. 109, № 11.— P. 4648—4654.
4.ЕМЕА. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development //http://www.emea.europa.eu/pdfs/ human/bpwg/l2383506en.pdf.
5.Coppola А., Di Capua М., De Simone С. // Blood Transfus.— 2008.— Vol. 6 (Suppl. 2).— P. 4—11.
6.Bianchi М. Е. // J. Leukoc. Biol.— 2007.— Vol. 81.— P. 1—S.
7.Kaczorowski D. J., Mollen K. P., Edmonds R., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.— 2008.— Vol. 83.— P. 546—552.
8.Kurnik K., Bidlingmaier C., Engl W., et al. // Haemophilia.— 2010.— Vol. 16, № 2.— P. 256—262.
9.Mancuso M. E., Graca L., Auerswald G., Santagostino E. //Haemophilia.— 2009.— Vol. 15 (Suppl. 1).— P. 8—14.
10.Franchini M., Tagliaferri A., Mengoli C., Cruciani M. // Crit. Rev. Oncol. Hematol.— 2012.— Vol. 8, № 1.— P. 82—93.
11.Ettingshausen C. E., Kreuz W. // Haemophilia.— 2006.— Vol. 12 (Suppl. 6).— P. 102—106.
12.Iorio A. // J. Thromb. Haemost.— 2010.— Vol. 8, № 6.— P. 1256—1265.

Поступила 26.03.14.

Адрес для корреспонденции:
Дмитриев Вячеслав Васильевич. Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии. 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43; сл. тел. (8-017) 265-42-22