Перейти к основному содержанию

Научно-практический рецензируемый ежемеcячный журнал. Орган Министерства здравоохранения Республики Беларусь
Входит в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опубликования результатов диссертационных исследований по медицинским и биологическим наукам. Журнал включен в систему Российского научного цитирования.
Журнал издается с 1924 года.

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при лимфоме Ходжкина

It appears your Web browser is not configured to display PDF files. Download adobe Acrobat or click here to download the PDF file.

Click here to download the PDF file.

Цель исследования. Проинформировать врачей различных специальностей о полученных в последние годы результатах лечения с использованием технологии трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при одном из самых распространенных новообразований системы кроветворения — лимфоме Ходжкина — в ведущих клиниках мира и Республике Беларусь.

Основные положения. В 1979 г. впервые было отмечено, что ответ на химиотерапию первой линии у больных лимфомой Ходжкина имеет прогностическое значение при последующем лечении. В 1992 г. исследователи из Национального института рака США проанализировали данные долговременного наблюдения за результатами лечения больных лимфомой Ходжкина, у которых применение химиотерапии первой линии было неэффективно. Все больные рассматриваемой категории были разделены на три группы: 1) с первично-прогрессирующей формой лимфомы Ходжкина; 2) с ранним рецидивом; 3) с поздним рецидивом.

Терапевтические подходы к лечению указанных групп больных включают применение химиотерапии второй линии и проведение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых гемопоэтических клеток. В последние годы с этой целью используются и другие методы лечения, такие как последовательная высокодозная химиотерапия, аллогенная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток, трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток с немиелооблативным кондиционированием (мини-трансплантации).

Заключение. Применение современных методов лечения лимфомы Ходжкина позволяет добиться излечения более чем 70% пациентов. Однако в случаях рефрактерности к цитостатической терапии или рецидива заболевания возможности стандартной химиотерапии ограничены. Применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток позволяет добиться успеха в лечении пациентов в тех случаях, когда результаты химиотерапии неудовлетворительны.

Применение высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в качестве терапии первой линии. Проведенные к настоящему времени клинические исследования не выявили преимуществ высокодозной химиотерапии (ВХТ) с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) перед стандартной химиотерапией (СХ) при применении в качестве терапии первой линии. Так, М. Federico и соавт. одними из первых сообщили об отсутствии преимуществ ВХТ перед СХ при использовании в качестве терапии первой линии у пациентов с прогностически неблагоприятными вариантами лимфомы Ходжкина (ЛХ) [1]. А. М. Carella и соавт. изучили эффективность терапии первой линии у пациентов с прогностически неблагоприятными формами ЛХ ВХТ с последующей ТГСК по сравнению с СХ, проводимыми в виде циклов индукции и консолидации ремиссии [2]. Достижение полной ремиссии (ПР) в сравниваемых группах составило соответственно 92% и 89% (Р=0,6). Показатель 5-летней общей выживаемости (ОВ) составил соответственно 88% (95% ДИ (80—96)) при ВХТ и 88% (95% ДИ (79— 96)) при СХ (P=0,99). Показатель 10-летней ОВ составил соответственно 85% (95% ДИ (78— 90)) против 84% (95% ДИ (77—89)). Авторы сделали заключение, что ВХТ с ТГСК не имеет преимуществ перед СХ при использовании ее в качестве терапии первой линии.

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с рецидивом или рефрактерной формой ЛХ. В настоящее время ВХТ с аутоТГСК рассматривается как терапия выбора у пациентов при рецидиве заболевания или рефрактерности к СХ. Результаты проведенных рандомизированных контролируемых исследований показали обоснованность такого подхода.

British National Lymphoma Investigation (BNLI) — одно из первых клинических исследований, которое продемонстрировало более высокие показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) после ВХТ с аутоТГСК по сравнению с СХ у пациентов с неблагоприятными вариантами ЛХ [3]. Показано существенное различие в результатах лечения: так, 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) в группах ВХТ и СХ составила соответственно 53% и 10%. Этот результат был подтвержден в крупном исследовании, проведенном совместно German Hodgkin Study Group (GHSG), European Group for Blood и EBMT [4]. Ретроспективное изучение эффективности ВХТ с аутоТГСК у пациентов с рецидивом или рефрактерной формой ЛХ в ряде европейских центров показало, что значение БСВ в различных центрах составило 25—60%,
ОВ — 35—66%, что существенно превышало результаты СХ [5]. Авторы отметили, что основным прогностическим фактором эффективности ВХТ с аутоТГСК являлся статус заболевания перед началом лечения.

Нерешенным остается вопрос о терапии рецидива заболевания после проведения ВХТ с аутоТГСК. Как правило, применяют однокомпо- нентную химиотерапию в стандартных дозах или локальную лучевую терапию. Медиана ОВ в таких случаях обычно не превышает 1 года [6]. Имеется ограниченный опыт использования повторной ВХТ с аутоТГСК в целях борьбы с рецидивом заболевания. В имеющихся немногочисленных сообщениях летальность при таком лечении, обусловленная токсичностью терапии, составила 25—40% [6].

Несмотря на благоприятный прогноз у большинства пациентов с лимфогранулематозом, от 15 до 20% из них оказываются резистентными к химиотерапии, у 20—40% развиваются рецидивы после аутоТГСК, которая в этой ситуации используется как «терапия спасения». У данной когорты пациентов вероятность долгосрочной выживаемости не превышает 20%. Целесообразность применения аллоТГСК основана на предположении о наличии эффекта «трансплантат против лимфомы» (ТПЛ), высказанном рядом исследователей. При использовании миелоаблативных режимов кондиционирования, как сообщалось, удалось добиться излечения в группе более молодых пациентов, однако это оказалось сопряженным с высокой смертностью, связанной не с рецидивом ЛХ, а с токсичностью подготовительного режима. Снижение интенсивности режима кондиционирования, в свою очередь, оказалось связано с более высокой частотой развития рецидивов после трансплантации. В настоящее время нет стандартов терапии пациентов с ЛХ, у которых развился рецидив процесса после аутоТГСК, поэтому изучение результативности аллогенной трансплантации стволовых клеток у пациентов с ЛХ с акцентом на результаты и факторы риска, сообщаемые в крупных исследованиях, несомненно, представляют большой интерес.

Стратегии «терапии спасения», улучшающие результаты для этой группы пациентов, включают применение химиотерапии (например, режимы на базе гемцитабина) [7], повторное проведение высокодозной полихимиотерапии (ВДПХТ) с аутоТГСК [6] и аллоТГСК. Об использовании аллоТГСК в терапии рецидивов и рефрактерных форм ЛХ впервые сообщено в 1980-х годах [8]: у ряда пациентов она оказалась эффективным способом контроля над болезнью, однако была связана с высоким уровнем трансплантзависимой летальности (ТЗЛ) [9].

Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативными режимами кондиционирования. Первые системные результаты аллоТГСК при рецидивах ЛХ опубликованы в 1991 г. [10]. J. L. Gajewski и соавт. проанализировали результаты аллоТГСК у 100 пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ. Средний возраст пациентов составил 24 года (границы— 12— 44 лет). У большинства отмечались поздние стадии заболевания, и только 11 находились в состоянии ремиссии на момент проведения трансплантации. Миелоаблативная схема включала комбинацию бусульфана (16 мг/кг) и циклофосфана (ЦФ) (200 мг/кг) с или без этопози- да (20—60 мг/кг) либо ТОТ в дозе 12Гр с ЦФ. Результаты исследования оказались неутешительными: из-за высокой частоты рецидивов (65%) и ТЗЛ (61%), 3-летняя ОВ составила 21%, БРВ — 15%. Авторы отметили более низкий риск рецидива у пациентов с острой и хронической реакцией «трансплантант против хозяина» (РТПХ), хотя и не обнаружили статистически значимых различий [11].

Другие исследования, проведенные в 1990-хгодах, показали, что применение аллоТГСК у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ сопряжено с высоким уровнем ТЗЛ, составлявшей от 40 до 60% [12, 13]. На основании этого целесообразность применения миелоаблативных аллоТГСК у этой когорты пациентов была подвергнута критике.

С другой стороны, J. P. Cooney и соавт. опубликовали результаты аллоТГСК у 10 пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ (средний возраст — 35 лет, границы — от 21 до 49 лет), которым проведен миелоаблативный режим кондиционирования по протоколу BEAM (BCNU, этопозид, цитарабин и мелфалан), обычно используемый при аутоТГК. У всех пациентов после предшествующей аутоТГК развились рецидивы. На момент проведения аллоТГСК 6 пациентов ответили на предшествующее лечение и находились в ПР или частичной ремиссии (ЧР), а 4 продемонстрировали ре- фрактерность. Не отмечено ни одного случая ранней (в течение 100дней после трансплантации) ТЗЛ. У 5 пациентов ответ был связан с появлением хронической РТПХ. При продолжительности наблюдения от 1 до 21 мес после аллоТГСК 9 пациентов были живы, 7 находились в непрерывной ПР, от прогрессии заболевания умер только 1 пациент [14]. Хотя эта серия работ позволяет предположить, что миело- аблативный режим кондиционирования может быть использован у пациентов с рецидивива- ми ЛХ после аутоТГК, исследование было весьма ограниченным как по числу пациентов, так и краткосрочным периодом последующего наблюдения — 12 мес.

Аллотрансплантация периферических стволовых клеток с режимами со сниженной интенсивностью. В результате базовых исследований проведение аллоТГСК с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью было рекомендовано и внедрено в клиническую практику для лечения различных гематологических заболеваний, в том числе для пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, ограничивающей возможность использования миелоаблативных протоколов [15]. АллоТГСК с режимами сниженной интенсивности (РСИ) была предложена и пациентам с рецидивами ЛХ после аутоТГСК, у которых большой риск ТЗЛ обусловлен, вероятно, высокой токсичностью предыдущего лечения. Это привело к снижению кумулятивной летальности до 11%, однако результаты выживаемости остались практически неизменными, что обусловлено высокой частотой развития рецидивов (приблизительно 50%) у пациентов, подвергающихся аллоТГСК после кондиционирования с РСИ.

Таким образом, хотя снижение интенсивности режима кондиционирования обеспечивает улучшение результатов выживаемости и снижение показателей ТЗЛ по сравнению с миелоаблативной стратегией у пациентов с ЛХ, высокий риск рецидивов или прогрессирования процесса остается.

Эффект ТПЛ при ЛХ. Существование эффекта ТПЛ при ЛХ в настоящее время обсуждается [16, 17], но многие аргументы подтверждают это предположение [18].

Так, I. Alvarez и соавт. выявили тенденцию к улучшению выживаемости у пациентов с ЛХ после аллоТГСК при развитии хронической РТПХ по сравнению с ее отсутствием (71% против 44%) [19]. Это подтверждается и рядом других крупных исследований. Важную роль в развитии реакции ТПЛ при ЛХ по сравнению, например, с хроническими миелопролиферативными заболеваниями играет микроокружение. В ряде работ описаны различные межклеточные взаимодействия между клетками Березовского — Штернберга и доброкачественными клетками, которые могут привести к иммунологической толерантности. Многочисленные механизмы находятся в стадии обсуждения: 1)производство иммуносупрессивных цитоки- нов (например, ИЛ-10, TGFв, галектин 1, про- стагландин E) клетками Березовского — Штернберга; 2) экспрессия Fas-лигандов (CD95L); 3) снижение экспрессии HLA-антиге- нов класса I; 4) экспрессия HLA-G-антигенов, которые играют важную роль в торможении NK- клеток; 5) экспрессия PD-1 (запрограммированной смерти 1)белка, снижающего иммунный ответ Т-клеток и (посредством его лиганда) — HRS-клеток. Установлено, что это может оказывать негативное влияние на выживаемость [20—22]. Кроме того, показана связь увеличения числа опухолеассоциированных макрофагов (CD68+) с уменьшением выживаемости пациентов с классической ЛХ [23]. Таким образом, применение новых «целевых» подходов, таких как деплеция CD68+ клеток или использование PD-1/PD-1L-антител, могут быть в будущем использованы для улучшения результатов лечения ЛХ.

Значение деплеции Т-клеток. Показано, что эрадикация Т-клеток in vivo во время кондиционирования перед аллоТГСК приводит к снижению вероятности развития РТПХ. При ЛХ некоторые агенты, разрушающие Т-клетки (например, антиCD52 моноклональное антитело — алемтузумаб), могут непосредственно влиять на опухоль. Исходя из этих предположений, K. S. Peggs и соавт. исследовали in vivo роль истощения T-клеток у 67 пациентов с рецидивами ЛХ, большинство из которых ранее подверглись ВХТ с аутоТПСК [18]. Они использовали режим флударабин/мелфалан с и без алемтузумаба. При наблюдении в течение 2 лет кумулятивная ТЗЛ составила 7% в группе с алемтузумабом и 29% без него. Трехлетняя кумулятивная частота рецидивов (54% против 44%) и 3-летняя выживаемость без прогрессии (43% против 25%) были выше у пациентов группы с алемтузумабом. Трудно определить, что конкретно оказало значительное влияние на снижение риска рецидива; возможно, это могло быть связано с использованием деплеции клеток у пациентов с рецидивами ЛХ. Кроме того, авторы подтвердили, что включение мо- ноклональных антител (алемтузумаб или ритук- симаб) в режим кондиционирования существенно снижает частоту возникновения как острой, так и хронической РТПХ.

Эффективность альтернативных методов терапии у пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ. Для лечения пациентов с рецидивами и рефрактерными формами ЛХ, которым не может быть выполнена ТГСК, можно использовать альтернативные терапевтические подходы. Они включают применение обычных или новых химио- терапевтических препаратов (гемцитабин, пен- тостатин) [24—26], моноклональные антитела (антиCD20, антиCD30) [27, 28], ингибиторы ги- стоновой деацетилазы (вориностат), иммуно- модулирующие препараты (талидомид, ленали- домид) или их комбинации [29]. Кроме того, недавно завершено исследование нового препарата — брентуксимаба, состоящего из анти- CD30 моноклональных антител и монометилового ауристатина Е, обладающего антимитоти- ческим эффектом. Общий уровень ответа составляет 25—76%. Наибольшую эффективность продемонстрировали гемцитабин (общий ответ — 22—76%), алкалоиды барвинка (общий ответ — 46—59%) и иммуномодулирующие препараты (общий ответ — 33—50%). Несмотря на относительно высокую эффективность, ответы не были стабильными — медиана не превышала 6 мес. Тем не менее N. L. Bartlett и соавт. сообщили о максимальной выживаемости без про- грессирования, составившей 58 мес, после применения режима, базировавшегося на гемцитабине (гемцитабин, винорельбин и пегилированный липосомальный доксорубицин) [25].

Тандемная (аутологичная) ТГСК. Н. С. Fung и соавт. представили данные пилотного исследования оценки токсичности и эффективности тандемной аутоТГСК у пациентов с рецидивом или химиорезистенстной формой ЛХ [30]. В исследование были включены 28 пациентов с первично химиорезистенстной формой ЛХ и 18 — с рецидивом заболевания. Из всех пациентов, включенных в исследование, 41 (89%) был подвергнут второй ВХТ с аутоТГСК. Медиана наблюдения составила 5,3 года (1,6—8,1). Авторы сообщили, что 5-лет- няя ОВ и свободная от прогрессии выживаемость составили соответственно 54% (95% ДИ (40—69)) и 49% (95% ДИ (34—63)).
F. Morschhauser и соавт. сообщили о результатах мультицентрового проспективного исследования, в котором была проведена оценка эффективности и переносимости однократной или тандемной аутоТГСК у 245 пациентов с рецидивом или химиорезистенстной формой ЛХ [31]. Медиана наблюдения составила 51 мес (20— 110). Пациенты из группы с неблагоприятным прогнозом (n=150) имели первично рефрактерную форму заболевания (n=77) или 2 и более факторов риска: время рецидива менее 12 мес, III или IV стадия болезни на момент рецидива, рецидив в зоне проведенной лучевой терапии (n=73). Пациенты были подвергнуты тандемной аутоТГСК. Пациенты из группы с промежуточным прогнозом (n=95), имеющие один фактор риска на момент рецидива, подвергнуты однократной аутоТГСК. В итоге 70% пациентов из группы с неблагоприятным прогнозом получили тандемную трансплантацию и 97% из группы с промежуточным прогнозом — однократную. Анализ результатов лечения продемонстрировал 5-летнюю свободную от второго рецидива и ОВ 73% и 85% для группы с промежуточным прогнозом и 46% и 57% для группы с неблагоприятным прогнозом соответственно. Авторы сделали заключение, что однократная аутоТГСК была эффективна в группе пациентов с промежуточным прогнозом, достигнувших полного ответа на циторедуктивную терапию в группе с неблагоприятным прогнозом. Результаты проведенных исследований позволяют предположить, что тандемная аутоТГСК показана пациентам с химиорезистентной формой болезни, имеющих частичный ответ на циторе- дуктивную химиотерапию.

Лечение пациентов с рецидивом или химиорезистентной формой ЛХ в Республиканском центре гематологии и пересадки костного мозга. Проанализированы результаты лечения 238 пациентов с неблагоприятным течением ЛХ в течение 1995—2013 гг. У 24 обследованных на фоне терапии реиндукции ремиссии отмечена прогрессия заболевания, что явилось основанием для исключения из исследования. ВХТ с ТГСК проведена 214 пациентам, у которых в результате реиндукционной терапии достигнута ремиссия или стабилизация ЛХ.

Основную группу — 88 (42%) человек — составили пациенты с первичной химиорезис- тентностью ЛХ, у которых отмечено прогрес- сирование заболевания в процессе терапии первой линии, отсутствие ПР после завершения терапии первой линии или рецидив заболевания менее чем через 3 мес после завершения терапии. У 46 (21%) пациентов развился ранний рецидив (РРец), возникший в сроки от 3 до 12 мес после достижения ремиссии. У 37 (17%) пациентов прогрессирование ЛХ наступило в более поздние сроки и расценивалось как поздний рецидив (ПРец), у 43 (20%) имели место множественные рецидивы (МРец) заболевания.

До выполнения аутоТГСК пациентам было проведено от 2 до 34 (медиана — 7) курсов химиотерапии в стандартных дозах по схемам: COPP, ABVD, MOPP, AVD, CVPP, VMCP, OPPA, BACOP, ACOPP, VEP, OEPP, CAMP. В лечении 142 (66%) пациентов использовали лучевую терапию. Программа лечения включала реин- дукцию ремиссии — СХ второй линии, целенаправленно проводимую для оценки химиочув- ствительности опухоли и/или циторедукции перед ВХТ. В качестве режима реиндукции использовали химиотерапию по схеме dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан), с целью мобилизации стволовых клеток в периферическую кровь применяли протокол DHAP (дексаметазон, цисплатин, цита- рабин) в сочетании с гранулоцитарным коло- ниестимулирующим фактором. Перед выполнением трансплантации всем пациентам проведен курс ВХТ по схеме BEAM. В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток костный мозг использовался у 33 (15%) пациентов, периферические стволовые клетки — у 175 (82%), комбинированный трансплантат (костный мозг + периферические стволовые клетки) — у 6 (3%).

У 14 пациентов с рецидивом болезни выполнена аллоТГСК, из них 11 трансплантаций от сиблинга и 3 от неродственного донора. Для подбора донора в системе антигенов главного комплекса гистосовместимости проведено тканевое типирование 150 человек: 77 пациентов с ЛХ и 73 сибса. Неродственные доноры найдены: 1 — в Белорусском регистре, 2 — в Европейском регистре доноров ГСК.

После проведения реиндукционной терапии в общей группе пациентов ПР удалось достичь у 38 (18%), ЧР— у 146 (68%), стабилизация болезни отмечена у 30 (14%). Нами не выявлены существенные различия при оценке эффективности реиндукционной терапии в различных группах пациентов. Так, среди 88 пациентов с первичной химиорезистентностью ПР достигнута у 12 (14%), ЧР — у 59 (67%), стабилизация болезни — у 17 (19%). Из 46 пациентов с РРец заболевания ПР достигнута у 10 (22%), ЧР — у 28 (61%), стабилизация — у 8 (17%). Из 37 пациентов с ПРец ПР достигнута у 7 (19%), ЧР — у 27 (73%), стабилизация — у 3 (8%). В группе пациентов с МРец ПР достигнута у 9 (21%) из 43 пациентов, ЧР — у 32 (74%), стабилизация — у 2 (5%).

Проведение протокола ВДПХТ и аутоТГСК позволило достичь ПР у 146 (68%) пациентов, ЧР — у 39 (18%). Однако у 19 (9%) пациентов лучшим ответом на проведенное лечение была лишь стабилизация процесса, у 10 (5%) клинического эффекта не достигнуто и отмечено дальнейшее прогрессирование опухоли. Среди пациентов с первичной химиорезистентностью ПР достигнута у 61 (69%), ЧР — у 16 (18%), стабилизация болезни — у 9 (11%), прогрессия ЛХ отмечена у 2 (2%). Несколько хуже оказались результаты в группе пациентов с РРец заболевания: ПР достигнута у 29 (63%), ЧР — у 6 (13%), стабилизация — у 6 (13%), прогрессия — у 5 (11%). Среди пациентов с ПРец ПР достигнута у 26 (70%), ЧР — у 7 (20%), стабилизация — у 2 (5%), прогрессия — у 2 (5%). Наибольшая эффективность отмечена в группе пациентов с МРец ЛХ: ПР достигнута у 30 (70%), ЧР — у 10 (23%), стабилизация — у 2 (5%), прогрессия — у 1 (3%).

Вместе с тем наши результаты подтверждают зависимость эффективности ВХТ от химио- чувствительности ЛХ, оцененной по результатам реиндукционной терапии. Так, из 38 пациентов, у которых после реиндукционной терапии получена ПР, в результате проведения ВХТ с аутоТГСК ПР достигнута у 32 (82%) и ЧР — у 5 (13%), прогрессии не отмечено ни у одного. Среди 146 пациентов, у которых после реиндукционной терапии достигнута ЧР, ПР — у 103 (70%) и ЧР — у 29 (20%), прогрессия — у 4 (20%). Из 30 пациентов, у которых после реин- дукционной терапии удалось достичь лишь стабилизации болезни, ПР достигнута только у 11 (36%), ЧР — у 5 (17%), прогрессирование ЛХ наступило у 6 (20%).

При аллоТГСК 100-дневная летальность составила 7% (умер 1 пациент от острой РТПХ). У 9 пациентов достигнута ПР, у 4 — ЧР. Трем пациентам с рецидивами болезни после первой аутоТГСК выполнена повторная трансплантация в сроки от 3 до 25 мес после первой аутоТГСК. При этом 100-дневной летальности не было, у 2 пациентов достигнута ПР и у 1 — ЧР.

На момент анализа живы 125 пациентов. Медиана наблюдения за живущими пациентами составила 84,9 мес (от 16,5 до 201,3 мес). У 121 (56%) пациента сохраняется ремиссия с медианой продолжительности 78,4 мес. Рецидивы ЛХ развились у 80 (37%) пациентов. Прогнозируемая 5-летняя ОВ составила 62%, 15-летняя — 43%. При этом 5-летняя ОВ пациентов, у которых в результате реиндукционной терапии была достигнута ПР, составила 72%, ЧР — 63%, стабилизация ЛХ — 36%. У пациентов, у которых в результате реиндукционной терапии была достигнута ПР, 15-летняя ОВ составила 49%, ЧР— 45%, стабилизация ЛХ — 28%. Причиной смерти 76 (84,5%) из 89 умерших пациентов явилась прогрессия ЛХ, 5 (5,8%) обследованных умерли в результате развития вторичных злокачественных опухолей, 1 — вследствие миелодиспластического синдрома. Сердечно-сосудистые заболевания стали причиной смерти у 2 (2,3%) пациентов, инфекции — у 2 (2,3%), легочные заболевания — у 2 (2,3%), суицид — 1 (1,2%).

Таким образом, в лечении резистентных форм и рецидивов ЛХ стандартная химиотерапия, как правило, имеет низкий терапевтический эффект. Поэтому при выявлении рецидива или диагностировании химиорезистентности ЛХ пациент должен рассматриваться как кандидат на проведение сальвадж-терапии по схемам ПХТ второй линии и дальнейшей ВДПХТ с аутоТГСК.

Подходы к терапии у пациентов с неблагоприятным прогнозом ЛХ (первичная резистентность, МРец, резистентные рецидивы) отражают еще существующее отношение к ВДПХТ как к «терапии отчаяния»: решение о ее проведении часто принимается со значительной задержкой, когда все возможности методов стандартной терапии уже исчерпаны. Данные, полученные многими исследователями, а также результаты нашего исследования свидетельствуют о возможности получения длительной ремиссии у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом ЛХ, что оправдывает проведение ВДПХТ у данной категории больных, практически не имеющих других шансов на долгосрочную выживаемость.

Поскольку ответ ЛХ на лечение до проведения ВДПХТ является самым важным прогностическим фактором, так как значительно лучшие результаты имеют пациенты, ответившие на реиндукционную ПХТ достижением ПР или ЧР, необходим дальнейший поиск новых возможностей интенсификации терапии второй линии, в том числе применение новых лекарственных средств (например, антител к CD30+, бендамустина, HDAC-ингибиторов и др.).

Проблема терапии рецидивов ЛХ, развившихся после выполнения ВДПХТ с аутоТГСК, остается крайне актуальной. АллоТГСК и тандемная аутоТГСК на сегодняшний день не являются стандартными терапевтическими опциями при рецидиве ЛХ. Однако ряд работ, посвященных определению их места и роли, демонстрируют потенциал этих видов лечения. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на изучение эффективности аллоТГСК и тандемной аутоТГСК, проведенных как после неудачи выполнения ВДПХТ, так и в качестве терапии второй линии химиорезистентных форм и рецидивов ЛХ.

ЛИТЕРАТУРА
1.    Federico M., Bellei M., Brice P., et al. // J. Clin. Oncol.— 2003.— Vol. 21, № 12.— P. 2320—2325.
2.    Carella A. M., Bellei M., Brice P., et al. //Haematologica.— 2009.— Vol. 94, № 1.— P. 146—148.
3.    Seftel M., RubingerM. // Transfus. Apher. Sci.— 2007.— Vol. 37, № 1.— P. 49—56.
4.    Schmitz N., Pfistner В., Sextro M., et al. // Lancet.— 2002.— Vol. 359, № 9323.— P. 2065—2071.
5.    Brice P. // Br. J. Haematol.— 2008.— Vol. 141, № 1.— P. 3—13.
6.    Lin T. S., Avalos B. R., Penza S. L., et al. //Bone Marrow Transplantation.— 2002.— Vol. 29, № 9.— P. 763—767.
7.    Validire P. A., Ferme C., Brice P., et al. // Anti-Cancer Drugs.— 2008.— Vol. 19, № 3.— P. 309—315.
8.    Appelbaum F. R. // J. Clin. Oncol.— 1985.— Vol. 3, № 11.— P. 1490—1494.
9.    Phillips G. L., Reece D. E., Barnett M. J., et al. // J. Clin. Oncol.— 1989.— Vol. 7, № 8.— P. 1039—1045.
10.    Jones R. J., AmbinderR. F. //Blood.— 1991.— Vol. 77, № 3.— P. 649—653.
11.    Gajewski J. L., Phillips G. L., Sobocinski K. A., et al. // J. Clin. Oncol.— 1996.— Vol. 14, № 2.— P. 572—578.
12.    Slavin S., Nagler A., Naparsteket E., et al. // Blood.— 1998.— Vol. 91, №3.— P. 756—763.
13.    Khouri I. F., Romaguera J., Kantarjian H., et al. // J. Clin. Oncol.— 1998.— Vol. 16, № 8.— P. 2817—2824.
14.    Cooney J. P., Stiff P. J., Toor A. A., et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2003.— Vol. 9, № 3.— P. 177—182.
15.    Giralt S, Estey E, Albitar M, et al. //Blood.— 1997.— Vol. 89, № 12.— P. 4531—4536.
16.    Anderlini P., Saliba R., Acholonu S., et al. // Haematologica.— 2008.— Vol. 93, № 2.— P. 257—264.
17.    Robinson S. P., Sureda A., Canals C., et al. // Haematologica.— 2009.— Vol. 94, № 2.— P. 230—238.
18.    Peggs K. S., Hunter A., Chopra R., et al. // Lancet. — 2005. — Vol. 365, № 9475.— P. 1934—1941.
19.    Alvarez I., Sureda A., Caballero M. D., et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2006.— Vol. 12, №2.— P. 172—183.
20.    Chemnitz J. M., Driesen J., Classen S., et al. // Cancer Res.— 2006.— Vol. 66, № 2.— P. 1114—1122.
21.    Chemnitz J. M., Eggle D., Driesen J., et al. // Blood.—
2007.    —    Vol. 110, № 9.— P. 3226—3233.
22.    Kuppers R. // Nat. Rev. Cancer.— 2009.— Vol. 9, № 1.— P. 15—27.
23.    Poppema S., Potters M, Visser L., Van Den Berget A. M., et al. //Annals of Oncology.—1998.— Vol. 9, № 5.— P. S21—S24.
24.    Aurer I., Radman I., Nemet D., et al. // Onkologie.— 2005.— Vol. 28, № 11.— P. 567—571.
25.    Bartlett N. L., Niedzwiecki D., Johnson J. L., et al. // Annals of Oncology.— 2007.— Vol. 18, № 6.— P. 1071—1079.
26.    Cole P. D., Schwartz C. L., Drachtman R. A., et al. // J. Clin. Oncol.— 2009 — Vol. 27, № 9.— P. 1456—1461.
27.    Bociek R. G., Kuruvilla J., Pro B, et al. //J. Clin. Oncol.—
2008.    —    Vol. 26, № 15S, supplement.
28.    Chen R. //Blood.— 2014.— Vol. 124; Abstract 501.
29.    Oki Y., Pro B., Fayad L. E., et al. // Cancer.— 2008.— Vol. 112, № 4.— P. 831—836.
30.    Fung H. C., Stiff P., Schriber J., et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation.— 2007.— Vol. 13, № 5.— P. 594—600.
31.    Morschhauser F., Brice P., Ferme C., et al. // J. Clin. Oncol.— 2008.— Vol. 26, № 36.— P. 5980—5987.

Поступила 10.07.15.
 

Авторы: Усс А. Л.
  • Я только что вернулся с большого международного форума врачей и ученых, проходившего в Санкт-Петербурге. На нем обсуждались вопросы совершенствования диагностики и лечения хронического миелолейкоза. Мы теперь уже добились того, что продолжительность жизни таких больных увеличилась в четыре раза, в России уже живут, радуются жизни и трудятся люди, излеченные от этого тяжелого заболевания... На форуме наряду с отечественными клиницистами выступали гематологи из Хьюстона (США), Турина (Италия), Мангейма (Германия).
  • Я вспоминаю свои беседы с больными — преподавателями медицинского института, профессорами. Что говорить, трудно с ними работать! Трудно с ними говорить и действовать, как со всеми остальными пациентами...Что еще характерно для заболевшего врача в психологическом плане? Частенько такой пациент напрочь забывает не только действие препаратов, но и время их приема, хотя сам в своей жизни неоднократно назначал их.
  • При осмотре мы прежде всего также уделяем особое внимание кожному покрову. Нормальная кожа и изменения ее при различных заболеваниях довольно подробно представлены в учебниках и монографиях. Здесь мне хочется лишь привести некоторые сведения, которые будут интересны врачам различных специальностей и позволят понять, почему кожа претерпевает изменения. Известно, что кожа — это полноценный орган, который дополняет и дублирует функции различных внутренних органов. Она активно участвует в процессе дыхания, выделения, обмене веществ.
  • Я никогда не заканчиваю расспроса-беседы с больным без того, чтобы выяснить хотя бы ориентировочно состояние взаимоотношений в семье. Полипрагмазия — бич современной медицины, клиники внутренних болезней. На обходах часто приходится видеть, как больным назначают 13—16 препаратов, нередко с взаимоисключающими фармакологическими свойствами.
  • Изучив сотни диагностических ошибок, сотрудники нашего коллектива убедились, что в ходе диагностического процесса практические врачи нарушают даже самые элементарные правила логики. Например, они неправильно применяют методы аналогии, индукции, дедукции.
  • А в настоящее время мне самому приходилось и в поликлиниках, и в стационарах слышать такие «уважительные и милые» обращения медицинских работников (и даже студентов, которые берут со старших пример!!!), как «голубушка», «бабуля», «золотце», «милочка», «голубчик», «бабуся», «дедуся», «дедуля», «женщина», «человек», «старик», «папаша», «мамаша», «отец», «мать», «барышня», «мужик», «тетя», «дядя» и т. д. Многие из таких слов для больных обидны, полны презрения, как правило, задевают самолюбие пациентов и их родственников.
  • Он редко выслушивал до конца доклад о больном, часто сразу же задавал вопросы, уточняющие характер течения болезни, особенности жизни. Удивительно, что вслух он мог сказать: «Что-то тут мне не ясно. Чего-то не хватает в истории болезни». И начинал сам собирать и выяснять эти «недостающие звенья».
© Редакция журнала «Здравоохранение» - 1924 - 2014гг.
Разработка сайта - doktora.by - сайт для врачей Беларуси