Более 100 хирургов, анестезиологов-реаниматологов, инфекционистов, акушеров-гинекологов, преподавателей медицинских вузов и руководителей организаций здраво­охранения Беларуси и российский эксперт в области антимикробной химиотерапии профессор Р. С. Козлов приняли участие в научно-практическом семинаре, посвященном вопросам рациональной антибактериальной терапии сепсиса. Организаторами мероприятия выступили Министерство здравоохранения Республики Беларусь, научно-практический журнал «Здравоохранение», Республиканская научная медицинская библиотека и Белорусский государственный медицинский университет.

Открыла семинар и выступила со вступительным словом зам. начальника Главного управления организации медицинской помощи Минздрава Республики Беларусь Т. Ф. Мигаль.

Директор НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии, президент Межрегиональной ассоциации по клиниче­ской микробиологии и антимикробной химиотерапии профессор Р. С. Козлов изложил общие принципы антимикробной терапии, остановился на основных аспектах фармакокинетики и фармакодинамики антибактериальных препаратов у пациентов в критиче­ском состоянии. Он также акцентировал внимание присутствующих на проблемах, сопряженных с проведением антибиотикотерапии.

— Проблема №1 — недостаток знаний населения об антибиотиках, — отметил Р. С. Козлов. — Согласно результатам опроса 1500 человек из 138 населенных пунктов Российской Федерации, в 2007 и 2011 гг., соответственно 45% и 46% участников по-прежнему считают, что антибактериальные средства убивают вирусы. Научно необоснованными и практически вредными штампами являются выражения типа «анти­биотики угнетают иммунитет…», «антибиотики — это иммунодепрессанты…» и т. п. Многие не знают или забыли, что антимикробные средства не снижают температуру тела, не оказывают противовоспалительное действие, не заменяют санитарно-эпидемиологиче­ские мероприятия и не являются транквилизаторами.

Таким образом, мы подошли к проблеме №2 — резистентность. Наиболее важными механизмами действия антибиотиков являются: нарушение синтеза клеточной стенки (b-лактамы, гликопептиды), белка (аминогликозиды, макролиды, линкозамиды, тетрациклины, хлорамфеникол), фолиевой кислоты (сульфаниламиды), и-РНК (рифамицины), изменение функ­ции ДНК (хинолоны). Понимание сути антибиотикорезистентности поможет в работе врачей лечебных учреждений, фармацевтических предприятий, микробиологических лабораторий.

Разделяют три группы инфекций в зависимости от уровня резистентности:

— резистентность отсутствует или клинически незначима (сифилис и стрептококки группы А — к пенициллину, хламидии — к макролидам, тетрациклинам);

— «управляемая» резистентность (пенициллинорезистентные пневмококки и гонококки, макролидорезистентные стрептококки, метициллинорезистентные стафилококки, грамотрицательные неспорообразующие анаэробы);

— «трудноуправляемая» резистентность (полирезистентная нозокомиальная грамотрицательная флора, ванкомицинорезистентный Enterococcus faecium).

При назначении антибиотиков необходимо учитывать глобальные (мировые) тенденции резистентности (опасность появления и распространения ванкомицинорезистентных стафилококков и др.), достоверные локальные сведения об антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей амбулаторных и нозокомиальных инфекций, фармакоэкономические данные.

Для эмпирической антибиотикотерапии подходят препараты, активные против наиболее вероятных возбудителей, преодолевающие возможную приобретенную резистентность. Важно решить, нужен ли антибиотик вообще, определить вероятный возбудитель и его чувствительность, применять лекарственные средства, эффективность которых доказана в контролируемых клинических испытаниях. Следует помнить: нет идеальных антибиотиков! Каждый имеет свои недостатки: спектр активности, резистентность, фармако­кинетика, кратность и путь введения, нежелательные реакции, стоимость и др.

Если антибактериальный препарат эффективен и не вызывает нежелательных реакций, то монотерапию следует продолжать до клинического улучшения или выздоровления. Неэффективность антибактериальной терапии, развитие нежелательных явлений, применение препаратов с кумулятивной токсично­стью (аминогликозиды, хлорамфеникол) требуют отмены антимикробного средства. При использовании антибиотиков не следует применять препараты «прикрытия»: преувеличен риск развития кандидоза у пациентов без иммунодефицита; в ходе контролируемых исследований не доказана эффективность профилактики нистатином; антигистаминные средства не пред­отвращают сенсибилизацию, при этом возрастает риск возникновения нежелательных реакций и увеличивается стоимость лечения.

При неэффективности антибиотикотерапии необходимо ответить на ряд вопросов. Действительно ли пациент получал антибиотик? Правильно ли он его принимал? Есть ли инфекция или имеет место супер­инфекция? Правильно ли выбрано антимикробное средство, не слишком ли поздно назначено? Не стал ли возбудитель резистентным? Не нужна ли хирургическая помощь?

Отдельной строкой Р. С. Козлов сказал об эволюции возбудителей, что обусловливает цепочку монорезистентность—полирезистентность—панрезистентность.

— Если в 2006 г. в число «проблемных» возбудителей входили Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, ванкомицинорезистентный Staphylococcus aureus (МRSA), Aspergillus spp., то в 2009 г. — Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., — отметил профессор. — Среди «проблемных» микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae — E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp., Morganella spp.

Проблематичность K. pneumoniae, E. coli заключается в том, что эти микроорганизмы резистентны к амино- и антисинегнойным пенициллинам, аминоглико­зидам, продуцируют b-лактамазы расширенного спектра (БЛРС). Их отличает широкий спектр гидролитической активности, трудность выявления при использовании стандартных методов, способность к передаче информации через хромосомные гены, плазмиды, от штамма к штамму, полирезистентность.

Р. С. Козлов остановился на возможностях современной диагностики микроорганизмов, затронул во­прос нерационального использования антимикробных препаратов в ветеринарии. По его словам, в США ежегодно в «профилактических» целях у животных применяется 11,2 млн кг антибиотиков, в терапевтических — еще 900 тыс. кг (у людей — только 1,3 млн кг).
В результате 20% продаваемого в супермаркетах США мяса контаминировано сальмонеллами. Ежегодная заболеваемость сальмонеллезом в стране составляет 1,4 млн, около 600 летальных исходов.

— Проблему также представляет дефицит инновационных антимикробных препаратов и их качество, — акцентировал внимание профессор. — Последнее особенно касается карбапенемов (имипенем, меропенем), респираторных фторхинолонов (левофлоксацин), современных макролидов (азитромицин), ингибиторзащищенных b-лактам (амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам).

В ходе исследования фармацевтической эквивалентности внутривенных форм азитромицина (сумамед и его индийские генерики азитрал, азинорт) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (концентрация и стабильность активного вещества, количество растворимых примесей) и вакуумной фильтрации (наличие нерастворимых частиц) пришли к выводу, что генерики не являются фармацевтиче­ски эквивалентными оригинальному препарату и не могут выступать его терапевтической заменой.

Среди новых антимикробных средств профессор назвал эртапенем (активен в отношении полирези­стентных грамотрицательных микроорганизмов, за исключением P. aeruginosa и Acinetobacter spp.), даптомицин (активен в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов, оказывает двойной бактерицидный механизм действия), тигециклин (активен в отношении полирезистентных грамотрицательных микроорганизмов за исключением P. aeruginosa и MRSA), линезолид (активен в отношении полирезистентных грамположительных микроорганизмов).

Р. С. Козлов вспомнил такие «новые» антибиотики, как колистин (активен в отношении полирезистентных P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), фосфомицин (активен в отношении продуцирующих БЛРС, фтор­хиноло­но­резистентных уропатогенов), фуразидин (активен в отношении многих внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей), ванкомицин и фузидовую кислоту (находят применение при MRSA), пиперациллин/тазобактам (отличаются грамположительной и грамотрицательной активностью). Важно выработать национальную политику применения анти­микробных препаратов, основанную на региональных и локальных особенностях резистентности.

Интересный доклад представил главный внештатный инфекционист Минздрава Республики Беларусь, зав. кафедрой инфекционных болезней БГМУ, профессор И. А. Карпов.

— В США ежегодно регистрируется более 700 тыс. случаев сепсиса, из них 10—30 тыс. — со смертельным исходом. Летальность при септическом шоке и развитии сидрома полиорганной недостаточности достигает 60%. Частота возникновения сепсиса в инду­стриальных странах составляет 50—100 случаев на 100 тыс. населения. Не менее напряженная ситуация в Беларуси, — И. А. Карпов озвучил статистические данные. — Внутрибольничный сепсис в структуре госпитальных инфекций составляет 50—60%. В значительной степени проблема актуальна для стационаров хирургического профиля (более 90% пациентов с сепсисом концентрируются в реанимационных, хирургиче­ских и гинекологических отделениях), причем по мере развития медицинских технологий она будет нарастать.

Эффективность антибактериальной терапии определяет четкость и последовательность действий: поиск первичного очага (культуральное (при необходимости количественное) исследование образцов, полученных до начала антибактериальной терапии: кровь, моча, ликвор и другие жидкости и ткани); санация очага инфекции (дренирование, хирургическая обработка, радикальный контроль микробной контаминации); назначение адекватной антибиотикотерапии (всегда начинать в течение первого часа с момента диагностики септического шока и после взятия материала для микробиологического исследования).

Чрезвычайно важно соблюдать правила забора крови для бактериологического исследования. При наличии установленного инфекционного очага следует проводить микробиологическое исследование вероятного очага инфекции и периферической крови. Если из предполагаемого очага инфекции и периферической крови выделяется один и тот же микроорганизм, то его этиологическую роль в развитии сепсиса следует считать доказанной.

Выживаемость при сепсисе зависит от времени начала антибактериальной терапии. Стартовая эмпирическая антимикробная терапия должна состоять из одного или нескольких препаратов, которые обладают активностью в отношении наиболее вероятных возбудителей (бактерий и/или грибов) и хорошо проникают в предполагаемый очаг инфекции.

При выборе антимикробных средств необходимо принимать во внимание следующие факторы: тяжесть состояния пациента; место возникновения (внебольничные условия или стационар); локализацию инфекции; иммунный статус; аллергологический анамнез; функцию печени и почек.

Стратификация пациентов:

— I тип — минимальный риск устойчивых возбудителей (пациенты молодого возраста без сопутствую­щей патологии, без предшествующей антимикробной терапии и госпитализации);

— II тип — вероятность наличия устойчивых возбудителей (пациенты старше 65 лет с сопутствующей патологией, прошедшие антибактериальную терапию в ходе госпитализации, но без выполнения инвазивных процедур);

— III тип — высокий риск наличия устойчивых возбудителей (пациенты с тяжелой сопутствующей патологией (нейтропения, иммунодефициты и др.), антимикробной терапией в анамнезе, после длительной госпитализации или с развившейся инфекцией на фоне проведенных инвазивных процедур; с подозрением на инфицирование; начавшие эмпирическую антибактериальную терапию).

При клиническом улучшении показана деэскалация антимикробной терапии или ее продолжение с последующей повторной оценкой результатов через 48—72 ч. При отсутствии эффекта следует определить неинфекционный генез заболевания, решить вопрос о смене антибиотика.

Традиционный подход к лечению — эскалационный, суть которого заключается в том, чтобы начинать эмпирическую антибактериальную терапию с «простых»
антибиотиков, активные антимикробные препараты широкого спектра действия оставить в качестве резерва для пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается и выделены резистентные микроорганизмы.

Цели патогенетической терапии сепсиса:
ЦВДі8 мм вод. ст. (12 мм вод. ст. — для пациентов, подключенных к аппарату искусственной вентиляции легких); АДср.і65 мм рт. ст. или САДі90 мм рт. ст.; диурез более 0,5 мл/кг в час; сатурация крови кислородом, взятой из артерии, центральной или периферической вены более 92%, і70% или і65% соответственно.

Инфузионная терапия: первоначально введение 20 мл/кг кристаллоидных растворов и адекватного количества коллоидов (соотношение кристаллоиды/коллоиды — 4:1), в дальнейшем объем инфузии
определяется в зависимости от САД, ЦВД и сатурации.

При гипотензии, резистентной к нагрузке объемом (септический шок), показаны вазопрессоры (препараты 1-го ряда: норадреналин, допамин, добутамин; 2-го ряда: вазопрессин, фенилэфрин).

При гипопрефузии тканей и отсутствии таких сопутствующих состояний, как ишемия миокарда, выраженная гипоксемия, острое кровотечение, застойная сердечная недостаточность или лактат-ацидоз, следует проводить трансфузию эритроцитной массы только при уровне гемоглобина ниже 70 г/л. Трансфузия тромбоцитов при уровне тромбоцитов крови менее 5Ч109/л.
Свежезамороженную плазму следует использовать для коррекции гемокоагуляционных нарушений только при наличии активного кровотечения или при планировании инвазивного вмешательства в ближайшее время.

Глюкокортикостероиды показаны только взрослым пациентам при септическом шоке, плохо отвечающим на введение жидкости и вазопрессоров (гидрокортизон — 300 мг внутривенно при стартовой терапии и в дальнейшем ежедневно до выведения больного из состояния септического шока).

Купирование гипергликемии достигается внутривенным введением глюкозы и инсулина (начинать при уровне гликемии свыше 180 мг/дл, не превышать 11 ммоль/л).

Для профилактики тромбоэмболий используют низкие дозы нефракционированного гепарина 2—3 раза в сутки; низкомолекулярные гепарины (предпочтительны у пациентов с очень высоким риском развития тромбоэмболий). При наличии противопоказаний к применению гепарина профилактику тромбообразования следует проводить с помощью механических мероприятий. Для профилактики стрессовых язв прибегают к помощи Н2-блокаторов или ингибиторов протонной помпы (омепразол, ранитидин).

Наличие сепсиса и септического шока у взрослых само по себе не требует перевода больного на аппарат искусственной вентиляции легких. Основным показанием является снижение эффективности дыхания, развивающееся при признаках нарастающей дыхательной недостаточности.

Рекомбинантный человеческий активированный протеин С показан пациентам с полиорганной недостаточностью, обусловленной сепсисом, ассоциированной с высоким риском смерти. Длительность органной дисфункции не должна превышать 48 ч. Увеличение риска возникновения кровотечений является основным побочным эффектом применения препарата.

Предупреждение травмы слизистых оболочек, обычно колонизованных грамотрицательными бактериями; соблюдение санитарных требований, направленных на предупреждение контаминации кожи и слизистых   эндогенной флорой; периоперационная антибиотикопрофилактика хирургических больных; вакцинация пациентов группы высокого риска — основа профилактики сепсиса.

На особенностях развития инфекций кожи и мягких тканей в своем докладе остановился врач-ординатор 432-го главного военного клинического медицинского центра Вооруженных сил Республики Беларусь, подполковник К. Н. Дубовец.

— Важным моментом антибактериальной терапии является связь этиологии инфекционного процесса и глубины поражения кожи и мягких тканей. Инфекции кожи и подкожной клетчатки в большинстве случаев вызывают S. aureus и S. pyogenes, однако реально возрастает роль и грамотрицательных бактерий (P. aeruginosa и представители семейства Enterobacteriaceae), — акцентировал внимание докладчик. — Существенно большим кругом бактерий обусловлено инфицирование кожи, подкожной клетчатки, фасций и мышц, костей и суставов. В качестве этиологических агентов могут выступать различные анаэробные бактерии.

Актуально широкое распространение штаммов MRSA. Прежде он был основным возбудителем нозокомиальных инфекций, теперь стал причиной возникновения внебольничных инфекций. В большинстве случаев приходится сталкиваться с новыми видами MRSA, отличающимися от нозокомиальных эпидемио­логическими, генетическими признаками, резистентностью и вирулентностью.

В Беларуси не было систематических исследований распространенности внебольничных MRSA. За период с 2008 по 2011 г. исследовано 182 культуры S. aureus, явившегося возбудителем инфекций кожи и мягких тканей у военнослужащих в амбулаторных условиях. Получены 4 штамма MRSA, однако эпидемиологически у данных пациентов прослеживали связь с предыдущими госпитализациями в течение 1—2 мес и назначением антибактериальной терапии. Установлено, что предыдущее применение антибиотиков является потенциальным фактором риска развития инфекций кожи и мягких тканей, вызванных MRSA.

Принципы рационального применения антибиотиков при ИКМТ:

Антимикробную терапию следует начинать не­отложно при документации инфекции до получения результатов бактериологического исследования.

Выбор стартовой эмпирической терапии должен учитывать вероятный спектр возбудителей и их возможной резистентности.

Первоначальную оценку эффективности терапии проводить в течение 48—72 ч после начала лечения по уменьшению выраженности лихорадки и интоксикации.

Профилактическое применение антимикробных препаратов в послеоперационный период нерационально и нежелательно, поскольку это приводит к быстрой селекции и распространению в больнице антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов.

Основные пути введения — внутривенный, внутри­мышечный, пероральный. Интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и другие пути не имеют доказанных преимуществ по сравнению с традиционными.

Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (изолированная субфебрильная лихорадка или умеренный лейкоцитоз при отсутствии сдвига влево и других признаков бактериальной инфекции) не является абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии.

Обычно антимикробная терапия хирургических инфекций длится от 5 до 10 сут. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на лечение в течение 5—7 сут необходимо провести дополнительное обследование (УЗИ, КТ и др.) для выявления осложнений или очага инфекции другой локализации.

Более длительная антибиотикотерапия повышает риск селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. Она рекомендуется только в случае инфицирования органов и тканей, в которых терапевтические концентрации антибиотиков трудно достижимы (кость, некротические ткани), что повышает риск персистирования возбудителей и рецидива инфекции; целесообразна при осложненных стафилококковых инфекциях кожи и мягких тканей в случае формирования вторичных локусов инфекции другой локализации (ЦНС, клапаны сердца, позвоночник, легкие) или персистирующей бактериемии.

При инфекциях, развивающихся на фоне трофических нарушений, в биоптате раны практически постоянно выделяются ассоциации анаэробов и аэробов (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. (B. fragilis), Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacteriaceae и P. aeruginosa).

При лечении вторичных инфекций кожи и мягких тканей крайне важно сочетание антибактериальной и адекватной хирургической терапии. При пролежнях препаратами выбора являются цефепим, цефоперазон, левофлоксацин или ципрофлоксацин и метронидазол, альтернативными — амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам и амикацин. При диабетической стопе — амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, альтернативные — цефалоспорины III—IV поколения (цефтазидим, цефоперазон, цефотаксим, цефтриаксон); фторхинолоны (ципро­флоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, мокси­флоксацин) или аминогликозид с метронидазолом; клиндамицин; цефоперазон/сульбактам; карбапенемы; оксациллин вместе с аминогликозидом и метронидазолом или клиндамицином. При риске возникновения MRSA — линезолид или ванкомицин к любому режиму терапии.

При инфицировании хирургических ран, операциях на желудочно-кишечном тракте или женских половых путях флора представлена как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами (S. aureus, S. pyogenes, Enterobacteriaceae, Pseudo­monas spp., Enterococcus spp.) и анаэробными микро­организмами.

Тяжелое течение послеоперационной раневой инфекции и раневой сепсис требуют проведения парентеральной терапии препаратами, активными в отношении смешанной флоры, в том числе грамотрицательных аэробов. После кардиохирургических операций, а также в травматологии и ортопедии высока вероятность нагноения ран, вызванного MRSA. В таких случаях рекомендуется терапия гликопептидами (ванкомицин) или оксазолидинонами (линезолид).

Инфекционный мионекроз вызывают C. perfringens, C. novyi, C. septicum, C. hystoliticum, C. bifermentans и др. Перечисленные микроорганизмы также способны вызывать некротические инфекции подкожной клетчатки (целлюлит). Некротические фасциит и целлюлит могут быть обусловлены присутствием единственного возбудителя (S. pyogenes) или ассоциации грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., а также Enterobacteriaceae).

Полимикробная этиология наиболее вероятна при развитии инфекции через 4—5 сут после травмы или операции, особенно на фоне предшествующей антибактериальной терапии. При полимикробной этиологии обычно наблюдают газообразование в тканях, что не характерно для стрептококковых инфекций.

При непереносимости b-лактамных антибиотиков, некротических инфекциях кожи, фасций и мышц используют комбинации клиндамицина или метронидазол с аминогликозидом или фторхинолоном и ванкомицином.

Врач-инфекционист Республиканской клинической больницы Управления делами Президента Республики Беларусь Е. Ф. Качанко затронула аспекты распространения «проблемных» грамположительных микроорганизмов в стационаре и выбора метода лечения.

— По результатам одного из самых авторитетных источников в мире по мониторированию возбудителей инфекций и их чувствительности к антибиотикам (SENTRY), ведущую роль в инфицировании кожи и мягких тканей играют грамположительные микроорганизмы, особенно S. aureus, — сообщила Е. Ф. Качанко. — Среди грамположительных бактерий 26,4% штаммов резистентны ко всем стандартным антибиотикам. В основном это MRSA, на втором месте — ванкомицинорезистентный энтерококк, в отношении которых бессильны традиционные антибактериальные средства. Для успешного лечения необходим антимикробный препарат, активный в отношении MRSA и ванкомицинорезистентного энтерококка, обладающий хорошей тканевой проницаемостью и безопасный.

В число факторов риска развития инфекции, обусловленной MRSA, входят предыдущее использование антибиотиков (аминогликозиды, цефалоспорины, макролиды), длительность госпитализации, тяжесть заболевания, наличие оперативных вмешательств, внутрисосудистых катетеров, пребывание в отделении реанимации и интенсивной терапии, механиче­ская вентиляция легких, энтеральное питание, сахарный диабет 1-го типа, дерматиты, ожоги, гемо- и
перитониальный диализ, преклонный возраст пациента.

Какому препарату отдать предпочтение? Стандартный режим дозирования ванкомицина направлен на поддержание его уровня в крови в пределах 5—15 мг/л, за исключением ряда инфекций (менингит, нозокомиальная и вентиляторассоциированная пневмония), при которых рекомендуемые концентрации являются более высокими — 15—20 мг/л. В таком случае доза ванкомицина достигает 4 г в сут и более, что повышает риск развития нефротоксичности.

Эффективность ванкомицина ассоциирована с минимальной концентрацией, подавляющей видимый рост исследуемого микроорганизма в бульонной культуре или на плотной среде, адекватностью и коррекцией режима дозирования (на основе мониторинга остаточной концентрации препарата в сыворотке крови). Диско-дифузионный метод определения чувствительности не позволяет прогнозировать клиниче­ский эффект ванкомицина. В таком случае может полностью отказаться от него?

Препаратом выбора при внутрибольничных штаммах MRSA является линезолид, который отличается достоверно более высокой клинической эффективно­стью. Показания для применения линезолида: инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными кокками, осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, внебольничная и нозокомиальная пневмония. Ванкомицин при внутрибольничной пневмонии, вызванной MRSA, следует использовать только при невозможности назначения линезолида.

Клиническое выздоровление в популяции пациентов с нефропатией, вызванной S. aureus, на фоне прие­ма линезолида составило 80% (при использовании ванкомицина — 63,5%). Линезолид высокоэффективен при вентиляторассоциированной пневмонии, вы­званной MRSA, увеличивает выживаемость. Линезолид — терапия первой линии для госпитальной и внебольничной пневмонии, вызванной MRSA.

Даптомицин относится к новому классу антибиотиков — циклических мембранодеполяризационных липопептидов. Отличается широким спектром активности против грамположительных бактерий, включая MRSA, быстрым бактерицидным эффектом (применяется 1 раз в день, внутривенно). Препарат обладает новым механизмом действия: уничтожает грамположительные бактерии путем прекращения целого ряда функций мембраны бактериальной клетки без проникновения в ее цитоплазму.

Преимущества бактерицидного эффекта: быстрое уничтожение бактерий, снижение вероятности развития резистентности или рецидива инфекции, находят применение в лечении ряда инфекций (эндокардит, менингит, остеомиелит, инфекции у пациентов с ней­тропенией, тяжелые инфекции).

Ассистент кафедры инфекционных болезней БГМУ Н. В. Соловей остановился на основных группах грам­отрицательных патогенов, их антибиотикорези­стентности, а также подходах к рациональной антибактериальной терапии.

В отличие от возбудителей внебольничных инфекций для внутрибольничных патогенов характерна множественная устойчивость к антимикробным препаратам. Данная проблема привлекает внимание специалистов всего мира и является одной из приоритетных проблем здравоохранения любой страны. Полирезистентность микроорганизмов в первую очередь приводит к назначению неадекватной эмпирической анти­биотикотерапии, следствием чего является высокая летальность, длительные госпитализации, частые осложнения, необходимость использования высокотехнологичных вмешательств, что в конечном итоге влечет значимые экономические потери.

В настоящее время характерна неуклонно растущая резистентность внутрибольничных грамотрицательных возбудителей к антимикробным препаратам. Среди энтеробактерий наиболее значимую проблему представляют собой штаммы, продуцирующие БЛРС, в первую очередь K. pneumoniae, E. coli, Proteus mirabilis. Они, как правило, устойчивы к пенициллинам и цефалоспоринам, аминогликозидам и фторхинолонам, но сохраняют чувствительность к карбапенемам. Локализация генов БЛРС на мобильных генетических элементах способствует их быстрой распространяемости не только в популяции внутрибольничных патогенов, но и среди возбудителей внебольничных инфекций, создавая высокую вероятность назначения неадекватной стартовой антибиотикотерапии. По данным крупного многоцентрового исследования РеВАНШ, проведенного в многопрофильных стационарах России, частота выделения энтеробактерий, продуцирую­щих БЛРС, в 2006—2008 гг. составила 70,1%, причем этот феномен был характерен для 90,0% штаммов K. pneumoniae. Препаратами выбора остаются карбапенемы, ингибиторзащищенные b-лактамы (цефоперазон/сульбактам и пиперациллин/тазобактам), а также тигециклин и колистин (последние два препарата являются
антибиотиками резерва для терапии чрезвычайно устойчивых грамотрицательных инфекций).

Серьезной проблемой с позиций антимикробной химиотерапии является группа грамотрицательных неферментирующих бактерий (P. aeruginosa и Acinetobacter spp.). Это крайне неприхотливые микро­организмы, живущие практически повсеместно в условиях влажной окружающей среды, природно устойчивые к ряду антибиотиков и быстро приобретаю­щие резистентность, в том числе в процессе антибактериальной терапии, к другим потенциально активным антимикробным препаратам.

Грамотрицательные неферментирующие патогены способны формировать биопленку на инородных поверхностях катетеров и дренажей, вызывают тяжелые инфекции преимущественно у иммунокомпрометированных и пациентов в критическом состоянии, сопровождающиеся высокой атрибутивной летальностью. Данные бактерии продуцируют карбапенемазы, ферменты, разрушающие b-лактамы, включая карбапенемы, что ассоциировано с устойчивостью к другим группам неродственных антибиотиков и приводит к формированию чрезвычайно резистентных изолятов (чувствительны только к 1—2 антимикробным препаратам). Так, среди нозокомиальных штаммов P. aeruginosa, собранных в многопрофильных стацио­нарах Минска, устойчивость к ципрофлоксацину отмечалась в 99%, к гентамицину и амикацину — в 92%, к имипенему и меропенему — в 74% и 70% соответственно, к цефтазидиму — в 64%. Не зарегистрирована устойчивость к полимиксинам, 42,4% от всех изученных штаммов P. aeruginosa были чувствительными только к колистину, при этом практически половина из них продуцировали металло-b-лактамазы.

Таким образом, для лечения нозокомиального синегнойного сепсиса, вызванного чувствительными только к колистину изолятами синегнойной палочки, необходимо использовать комбинацию колистина с одним из препаратов, потенциально активных в отношении данного патогена (эффект синергизма). В случае терапии инфекций, вызванных множественно устойчивыми штаммами P. aeruginosa, возможно применение антисинегнойных карбапенемов (имипенем, меропенем, дорипенем), иногда — цефалоспоринов III—IV поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, цефепим), сочетания фторхинолонов (ципрофлоксацин, левофлоксацин) с аминогликозидами.

Согласно данным ассистента кафедры инфекционных болезней БГМУ Ю. Л. Горбича, среди нозокомиальных изолятов Acinetobacter spp., выделенных в многопрофильных стационарах Минска, отмечается высокий уровень устойчивости к карбапенемам (более 50%). В то же время наиболее активными препаратами остаются сульбактамсодержащие b-лактамы, общий уровень устойчивости к которым составляет около 35%. Активность в отношении карбапенемо­резистентных штаммов Acinetobacter spp. проявляют цефоперазон/сульбактам и гентамицин, а также колистин. Таким образом, для этиотропной терапии ацинетобактерного сепсиса можно рекомендовать следующие схемы: сульбактамсодержащие b-лактамы, антисинегнойные карбапенемы, тигециклин, колистин в сочетании с другими потенциально активными в отношении возбудителя антибиотиками.

В антимикробной терапии внутрибольничного сепсиса, вызванного мультирезистентными грамотрицательными инфекциями, следует обратить внимание еще на несколько ключевых моментов.

— Антибактериальную терапию необходимо начинать как можно быстрее.

— Не только время начала, но и адекватность стартового режима антибиотикотерапии определяет вероятность благоприятного исхода.

— Следует использовать комбинированную антибиотикотерапию в случае эмпирического лечения тяжелых инфекций в стационарах с высоким распространением мультирезистентных возбудителей, в случае тяжелых инфекций на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний, а также у пациентов с сепсисом и септическим шоком, возможно вызванным неферментирующими грамотрицательными возбудителями.

— Необходимо шире применять деэскалационый подход в назначении антибиотикотерапии, который не только ограничивает селективный прессинг на микроорганизмы, распространенные в стационарах, уменьшает вероятность суперинфицирования мультирезистентными патогенами, экономически эффективен, но и связан со снижением летальности.

— Использовать адекватные режимы дозирования антибиотиков с учетом современных знаний их фармакокинетики и фармакодинамики, а также патофизио­логических изменений состояния пациентов в критическом состоянии.

Комплексный подход к решению проблемы мультирезистентности нозокомиальных патогенов (оптимизация инфекционного контроля в стационарах, активное проведение микробиологического мониторинга, использование формуляров антибиотикотерапии, тесное междисциплинарное взаимодействие, обучение принипам рациональной антибактериальной терапии и т. д.) позволит не только улучшить непосредственные результаты лечения пациентов, но и сохранить активность антибактериальных препаратов для будущих поколений.

Подготовила Татьяна Ясевич