Перейти к основному содержанию

Научно-практический рецензируемый ежемеcячный журнал. Орган Министерства здравоохранения Республики Беларусь
Входит в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опубликования результатов диссертационных исследований по медицинским и биологическим наукам. Журнал включен в систему Российского научного цитирования.
Журнал издается с 1924 года.

Путь лекарства от лаборатории исследователя к клинической практике

Лекарственные средства являются неизменным атрибутом всей истории цивилизации, они сопровождают каждого человека на протяжении всей его жизни — от рождения до последнего вдоха. В течение длительного периода времени в качестве лекарств люди использовали  предметы окружающей среды: растения, органы и кровь животных, а также минеральные вещества.  Знания об их целебных свойствах приобретались эмпирическим путем, «методом проб и ошибок» и передавались первоначально устно, а затем и письменно, из поколения в поколение. Можно сказать, что познание целебных свойств факторов окружающей среды явилось краеугольным камнем в основании создания величественного здания одной из важнейших наук — медицины.

Систематические экспериментальные исследования лекарственных средств на животных стали проводить в конце XVIII — начале ХIX века. Осново­положниками экспериментальной фармакологии считают Франсуа Мажанди и Клода Бернара. Однако следует отметить, что еще в Х веке знаменитый среднеазиатский врач-энциклопедист Абу Али Хусейн Абдаллах ибн Сина (известный в Европе под именем Авиценна) проводил экспериментальные исследования с целью выяснения способности мумие ускорять консолидацию переломов лапок у кур. По-видимому, и у него были предшественники.

Особенно востребованным новое экспериментальное направление в медицинской науке стало в XIX веке, когда благодаря успехам химии, к традиционным лекарственным средствам добавились синтетические вещества. Изучить их безопасность и вы­явить лечебный эффект можно только путем проведения экспериментов на животных.

Созданием и внедрением в клиническую практику огромного количества новых лекарственных средств, нередко не имеющих аналогов среди ранее используемых, ознаменовался XX век. В арсенале врача появились сульфаниламиды, антибиотики, гормональные и ферментные препараты, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы, цитостатики, стимуляторы и блокаторы рецепторов (адреналиновых, ацетилхолиновых, гистаминовых, аденозиновых, серотониновых, эндорфиновых и брадикининовых), эффективные антигипертензивные и противоишемические средства, а также многие другие принципиально новые группы лекарственных средств. Динамика этого процесса постоянно ускоряется. Так, если в начале ХХ века в клиническую практику внедрялись единичные новые препараты, то к концу столетия в качестве потенциальных лекарственных средств было предложено более 13 000 созданных человеком синтетических соединений [8]. Далеко не все нашли практическое применение, поскольку некоторые из них оказались недостаточно эффективными или же весьма токсичными, а другие — недолговечными и были заменены более совершенными лекарственными препаратами [6].

В настоящее время в медицинской практике используются многие тысячи эффективных и безопасных лекарственных средств. В ХХ веке было создано и внедрено в клиническую практику больше новых лекарственных средств, чем за всю предшествующую историю существования человека.

Прогресс в медицине в значительной мере определяется уровнем развития фармакологии, поскольку успешное лечение пациентов невозможно без наличия высокоэффективных и безопасных лекарственных средств.

Как же создаются новые лекарственные средства?

Первым шагом на этом пути является поиск (синтез) новой молекулы «потенциального» лекарственного средства. Для этих целей современные исследователи чаще всего используют разные подходы.

• Химическая модификация уже известных молекул (в том числе и природных биогенных регуляторов), обладающих определенными фармакологическими свойствами. Введение в структуру молекулы других атомов или химических групп может изменить (повысить или уменьшить) ее биологическую активность или же придать ей совершенно новые фармакологические свойства.

• Скрининг (выявление) биологической активности среди полученных ранее химических структур или натуральных веществ, пептидов и нуклеиновых кислот.

• Направленный синтез молекул с заданными фармакологическими свойствами («драг-дизайн») на основе тщательного анализа взаимосвязи между атомной структурой химического вещества и его биологической активностью. Такие закономерности можно выявить с помощью довольно сложных математических алгоритмов и, в конечном итоге, создать компьютерную модель необходимой молекулы.

В последнее время значительная часть новых лекарственных средств создается с помощью биотехнологических методов (биосинтетические и полусинтетические антибиотики, моноклональные антитела, колониестимулирующие факторы, сложные регуляторные пептиды, факторы свертывания крови), в том числе и методов генной инженерии (человеческие гормоны, ферменты, интерфероны, интерлейкины и др.).

Вторым шагом на пути создания новых лекарственных средств является исследование биологической активности и безопасности полученной молекулы в опытах на животных, которые должны проводиться в соответствии с международным кодексом GLP (Good Laboratory Practice — качественная лабораторная практика) [13]. В кодексе сформулированы принципы и требования, предъявляемые к организации проведения доклинического иизучения фармакологических и токсикологических свойств «потенциального» лекарственного средства на лабораторных животных с целью выявления присущих ему лечебных свойств и предотвращения неблаго­приятных последствий при назначении человеку [7]. Несмотря на то что в Республике Беларусь проведение таких экспериментов на государственном уровне законодательно не регламентировано и исследователь не должен получать разрешение контролирующих органов на их проведение, он обязан соблюдать биоэтические принципы выполнения экспериментальных исследований на животных, которые основаны на концепции «трех R»:

• refinement — улучшение обращения с животными при проведении экспериментальных исследований;

• reduction — сокращение количества лабораторных животных, используемых в экспериментах;

• replacement — замена экспериментальных животных альтернативными моделями.

В качестве альтернативных моделей рекомендуется использовать:

а) культуральные модели — ткани, клетки, изолированные органы;

б) некоторые живые системы — оплодотворенные куриные яйца, эмбрионы лягушек (головастики), простейшие, бактерии;

г) физические и химические методы анализа — экстраполяция и интраполяция в рядах близких по свойствам химических соединений;

д) математическое и молекулярное компьютерное моделирование.

Биологические альтернативные модели обладают достаточно высокой чувствительностью, легко поддаются стандартизации, что надежно обеспечивает статистическую достоверность получаемых результатов. Они позволяют снизить расходы на дорогостоя­щие эксперименты на животных, однако следует признать, что прогностическая ценность результатов исследований, полученных на альтернативных моделях, пока остается весьма ограниченной.

В последнее время довольно часто происходят активные протесты некоторых общественных групп против использования животных при проведении до­клинических испытаний лекарственных средств, которые, однако, нельзя признать конструктивными. Сегодня полностью исключить проведение исследований фармакологических свойств и безопасности «потенциальных» лекарственных средств на животных не представляется возможным, поскольку на альтернативных моделях нельзя получить данные о влиянии исследуемых веществ на целостный организм млекопитающих. Так, на альтернативных моделях невозможно тестировать, например, вещества, оказывающие действие непосредственно на центральную нервную систему. Только в экспериментах на животных можно изучить все последствия абсорбции, метаболизма и экскреции различных веществ и наблюдать как прямые токсические эффекты, так и вторичные или косвенные, индуцированные аномалиями в интеграционных механизмах, а также отдаленные эффекты токсического метаболита, образовавшегося в одном органе и действующего на другой [11]. Поэтому поиск новых лекарственных средств без использования лабораторных животных невозможен. Другое дело, что нельзя допускать проведение на животных излишне жестоких экспериментов, причиняющих им тяжелые увечья или мучения, однако полностью исключить болевые раздражения и даже неминуемую гибель «братьев наших меньших» во имя прогресса науки все равно не удастся.

В тех случаях, когда у новой молекулы выявляется определенная биологическая активность, и она «зачисляется кандидатом» для создания лекарственного средства, ее подвергают тщательным доклиниче­ским исследованиям, которые проводят по стандартным унифицированным методикам. На экспериментальных животных углубленно изучают фармакодинамику тестируемого химического соединения, вы­являют избирательность действия и исследуют механизмы его развития.

Фармакокинетические исследования, выполненные в экспериментах на животных, позволяют получить информацию о всасывании, распределении, метаболических превращениях и экскреции нового лекарственного средства, а также о его биологиче­ски активных метаболитах, что необходимо для разработки приемлемых режимов дозирования.

Главная задача поиска потенциальных лекарственных средств — выявление их эффективности и без­опасности на животных с целью прогнозирования применения их у людей для лечения или профилактики заболеваний. Известно, что исследуемое вещество может по-разному действовать на здоровый и больной организм. Поэтому для определения его эффективности у лабораторных животных используют различные модели клинической патологии.

В процессе проведения таких исследований может появиться необходимость дальнейшей химиче­ской модификации молекулы для достижения более желательных фармакокинетических или фармако­динамических характеристик.

Все «кандидаты» на лекарство должны быть тщательно изучены для выявления потенциальной опасности для человека [1]. На лабораторных животных детально изучается острая и хроническая (подострая) токсичность испытуемого вещества. Острая токсичность исследуется обычно на двух видах животных при однократном пероральном и парентеральном введении. Определяется максимально переносимая «неэффективная» доза, при которой у подопытных животных не выявляются токсические эффекты, и минимальная летальная доза, которая может вызвать гибель животных. С помощью специальных методов рассчитывается среднелетальная доза (LD50), вызывающая гибель 50% подопытных животных [3].

При изучении подострой токсичности используют 3 дозы «потенциального» лекарства, которые вводят двум видам животных на протяжении 3—6 мес (в зависимости от предполагаемой продолжительности курса лечения пациентов). Изучается в динамике влия­ние тестируемого вещества на физиологические функции организма, проводятся биохимические и гематологические, а после окончания эксперимента — патологоанатомические и гистологические исследования. В результате проведенных испытаний определяют органы-мишени, которые особенно чувствительны к токсическому действию исследуемого вещества.

Если предполагается длительное применение «потенциального» лекарства у человека, то изучают его хроническую токсичность при многократном введении на протяжении 1—2 лет с целью выявления кумулятивных токсических эффектов. Алгоритм данного исследования такой же, как и при изучении под­острой токсичности. Обычно исследование хрониче­ской токсичности проводят одновременно с клиниче­скими испытаниями лекарственного средства.

Для прогнозирования токсико-фармакологической приемлемости изучаемого вещества для человека на экспериментальных животных исследуют также специфическую токсичность: его влияние на половое поведение и на репродуктивные функции самцов и самок, проводят оценку тератогенной опасности, перинатальных и постнатальных эффектов, лактации, аллергизирующих свойств. Мутагенную опасность исследуют при изучении влияния веществ на генетическую стабильность бактерий (тест Эймса) или клеток млекопитающих в культуре. Канцерогенный потенциал нового лекарства оценивают на двух видах животных на протяжении 2 лет в тех случаях, если его предполагается применять у людей на протяжении длительного времени.

Следует отметить, что проведение доклинических исследований лекарственных средств требует наличия высококвалифицированных специалистов, хорошо оборудованных экспериментально-биологических лабораторий, а также адекватного финансирования. Доклинические исследования являются высокозатратными, поскольку для выявления одного «потенциального» лекарственного средства, соответствующего предъявляемым требованиям по эффективности и безопасности, необходимо протестировать на животных много сотен, а иногда и тысяч химических соединений. По данным зарубежных исследователей, общая стоимость доклинических фармакологических и токсикологических исследований одного «кандидата» на лекарство оценивается более чем в 40 млн долларов США.

Разработчикам новых лекарственных препаратов приходится затрачивать много времени (в среднем около 2 лет) и финансовых средств для того, чтобы создать приемлемое «потенциальное» лекарство, которое можно было бы передать в клинику для изучения его эффективности и безопасности.

Проведение клинических испытаний лекарственных препаратов крайне необходимо, поскольку экстра­поляция на человека результатов эксперимента, полученных в опытах на животных, не вполне надежна. Известно, что имеются существенные различия между разными видами животных, и тем более между человеком и животными, — интенсивность обмена веществ, пути метаболизма ксенобиотиков (лекарственные средства), чувствительность специфических рецепторов и т. д. Так, было установлено, что у морских свинок относительно малотоксичный пенициллин способен вызывать смертельные кишечные кровотечения вследствие угнетающего влияния на бактериальную флору, которая необходима для расщепления растительной клетчатки. Подобные осложнения лекарственной терапии не зарегистрированы ни у человека, ни у всеядных животных.

Следует также иметь в виду, что некоторые заболевания свойственны только людям и их невозможно моделировать у лабораторных животных.

Кроме того, в отличие от животных, у людей имеется много специфических факторов риска: курение; алкоголизм; наркомания; гиподинамия; гиперлипидемия; ожирение; длительный прием лекарственных препаратов (средства поддерживающей и заместительной терапии, контрацептивы, витамины в лечебных дозах и др.); генетические особенности организма; наличие приверженности лечению (комплайенс) и др.

Человек способен самостоятельно проводить субъективную оценку своего состояния, а также эффективности и безопасности применяемых лекарственных средств. При этом психологические факторы могут зачастую определять конечный результат назначенной фармакотерапии. При проведении лекарственной терапии у некоторых пациентов дело может не дойти до учета особенностей фармакокинетики и фармакодинамики по многим причинам, прежде всего из-за их отказа от приема лекарств.

Все вышеизложенное указывает, что проведение клинических испытаний лекарственных средств на людях представляет значительно более сложную проблему, чем проведение доклинических исследований на животных.

Клинические испытания являются чрезвычайно важным видом научной деятельности, без которой невозможно получение и отбор новых более эффективных и безопасных лекарственных средств, а также «очищение» медицины от устаревших малоэффективных или же токсичных препаратов. Кроме того, следует учитывать, что некоторые заболевания невозможно моделировать у лабораторных животных.

В последнее время роль клинических исследований резко возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины, главным из которых является принятие конкретных клинических решений при лечении пациента не столько на основе личного опыта, сколько исходя их строго доказанных научных данных клинических экспериментов.

В отличие от доклинических исследований, которые разработчики выполняют чаще всего самостоятельно без предварительного получения разрешений специальных контролирующих инстанций, проведение клинических испытаний новых лекарственных средств в большинстве стран строго регламентируется государственными органами. В Республике Беларусь эту функцию выполняет Министерство здравоохранения.

Для получения разрешения на проведение клинических испытаний нового лекарственного средства разработчик (или специально уполномоченное лицо) подает заявку в Министерство здравоохранения, к которой прилагаются обобщенные материалы доклинических исследований, а также план проведения клинического исследования в форме протокола, содержащий научное обоснование цели и задач исследования, детальное описание всех этапов исследования и оценки, в том числе статистической, полученных результатов. Только после всестороннего изучения экспертами представленных материалов и положительной оценки Комиссией по лекарственным средствам на специальном заседании Министерством здравоохранения утверждается протокол исследования и выдается разрешение на проведение клинических испытаний нового лекарственного средства.

Основные принципы проведения клинических испытаний сформулированы в Хельсинской декларации «Рекомендации для врачей, проводящих медико-биологические исследования с участием людей», принятой 18-й Генеральной ассамблеей Всемирной медицинской ассоциации в 1964 г. (с учетом последующих пересмотров 1975, 1983, 1989, 1992, 1996, 2000, 2002 и 2004 гг.) [10].

Клинические испытания лекарственных средств должны проводиться в соответствии с международным кодексом GCP (Good Clinical Practice — качественная клиническая практика), представляющим собой этический и научный стандарт качества планирования, проведения и документального оформления клинических исследований на людях, гарантирующий надежность и достоверность полученных результатов и обеспечивающий защиту прав и безопасности испытуемых.

При проведении клинических испытаний в Республике Беларусь врачи-исследователи должны также руководствоваться следующими документами:

— Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.07.2006 «О лекарственных средствах»;

— постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 50 от 07 мая 2009 г. «О некоторых вопросах проведения клинических испытаний лекарственных средств»;

— технический кодекс установившейся практики 184-2009 (02040) «Надлежащая клиническая практика»;

— постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 55 от 28 марта 2008 г. «Об утверждении положения о комитете по этике»;

— постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 205 от 28 ноября 2008 г. «Об утверждении Инструкции о порядке создания и деятельности комитетов (комиссий) по вопросам медицинской этики и деонтологии».

Для надежной гарантии защиты прав и безопасности испытуемых при проведении клинических испытаний необходимо обязательное соблюдение основных условий:

— получение одобрения этическим комитетом протокола клинических испытаний и осуществление конт­роля за его выполнением;

— получение информированного письменного согласия пациента на участие в проведении клинических испытаний.

Этический комитет — независимый орган, основанный на добровольном участии разных специалистов (ученые, врачи, а также лица немедицинского профиля: юристы, философы, биологи, журналисты, учителя, священнослужители и др.), обладающих необходимыми знаниями и опытом в области проведения клинических испытаний лекарственных средств, а также в вопросах этических аспектов соблюдения гражданских прав и свобод [16]. В Республике Беларусь этические комитеты созданы на базе лечебных учреждений, в которых проводятся клинические испытания. В их задачи входит экспертиза соответствия этическим требованиям протоколов клинических испытаний, а также проведение перманентного контроля за их выполнением с целью обеспечения достоверности и полноты полученных результатов. Этиче­ские комитеты осуществляют защиту прав и безопасности испытуемых лиц, привлеченных для участия в клинических испытаниях, а также защиту прав и интересов исследователей. В основу работы этических комитетов положен важнейший принцип Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, который гласит о том, что «права, безопасность и благополучие субъекта испытания имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества» [2].

Не вызывает сомнений тот факт, что при проведении клинических испытаний наряду с пользой для испытуемых неизбежно существуют и определенные риски. В ходе этической экспертизы проводится оценка потенциальных рисков, а также ожидаемой пользы от планируемых клинических исследований. При этом обязательно должен быть проведен анализ соотношения рисков и пользы для испытуемых. Исследования могут быть одобрены только в тех случаях, когда польза превышает потенциальный риск.
В отдельных случаях (например, при поиске средств для лечения пациентов с неизлечимыми заболеваниями) врачи вынуждены сознательно идти на определенный риск, который в подобных ситуациях может быть оправдан.

Все лица, привлеченные к участию в клинических испытаниях, должны быть обязательно устно и письменно проинформированы врачом-исследователем о характере предстоящих исследований, результатах предварительного изучения лекарственного средства и возможных рисках при его применении. Им объясняют, что они могут самостоятельно добровольно принять решение об участии или неучастии в клиническом испытании и никто ни при каких обстоятельствах не может изменить их волеизъявление. Потенциальных испытуемых лиц информируют о том, что они имеют право на любой стадии исследования отказаться от участия в нем без объяснения причин, и это не повлечет за собой изменения отношения к ним врача-исследователя. Поскольку при любом клиническом исследовании неизбежны определенные риски, то участников испытаний информируют о том, что при нанесении ущерба их здоровью или благополучию, им будет выплачена финансовая компенсация.

Вся необходимая для испытуемого информация излагается на специально подготовленном бланке добровольного информированного согласия, который каждый человек, привлеченный к участию в испытаниях, подписывает лично.

Весь процесс проведения клинических испытаний лекарственных средств делится на 4 этапа (фазы), что позволяет обеспечить постепенное расширение объема исследований [4].

Первая фаза испытаний — клинико-фармакологическая. Она проводится на небольшом количестве (12—30 человек) здоровых добровольцев обоего пола. Если потенциальное лекарственное средство обладает выраженной токсичностью, как это имеет место при лечении злокачественных опухолей или СПИДа, то в 1-й фазе принимают участие добровольцы из числа больных, а не здоровые волонтеры. Задачи этой фазы испытаний: определить возможные различия в реакции на лекарственное средство у человека и животных (с использованием материалов доклинических исследований) и выявить границы безопасного диапазона доз. При расчете начальной дозы потенциального лекарственного средства для человека исходят из того, что она должна составлять 1/100—1/10 от неэффективной дозы для животных, установленной в ходе доклинических исследований. Во время 1-й фазы изучаются также фармакокинетика (процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции) и фармакодинамика (влияние на функцию систем жизнеобеспечения) лекарственного средства. Исследования проводят в исследовательских центрах специально подготовленные клинические фармакологи. Продолжительность 1-й фазы клинических испытаний — от нескольких месяцев до одного года.

Вторая фаза (экспериментальные клинические исследования) проводится на ограниченном (50—300) количестве пациентов с профильными заболеваниями с целью определения эффективности и безопасности нового лекарственного средства.

Иногда 2-ю фазу исследований подразделяют на пилотные (фаза 2а) и контролируемые (фаза 2в) исследования.

Пилотные исследования выполняют на небольшом количестве (6—10) пациентов с целью выявления эффективности и безопасности лекарственного средства и определения необходимости проведения в дальнейшем контролируемых испытаний.

При позитивных результатах фазы 2а осуществляют контролируемые клинические испытания на базе не менее 3 лечебно-профилактических учреждений, сертифицированных на право проведения клинических исследований. Задачей фазы 2в является оценка эффективности и безопасности лекарственного средства при лечении пациентов с конкретной патологией и определение диапазона терапевтических (профилактических) доз. В качестве врачей-исследователей в испытаниях участвуют клинические фармакологи и клинические специалисты по профилю тех заболеваний, для лечения которых предназначается лекарственное средство. При проведении фазы 2в обязательно применяют рандомизацию — распределение методом случайной выборки испытуемых в опытную и контрольную группы, в которых не должно быть различий по точности диагноза и степени тяжести заболевания, по полу, возрасту, индексу массы тела и др. Часто используют «слепой» метод, когда пациентам контрольной группы назначают плацебо или известный лекарственный препарат (позитивный конт­роль). Продолжительность 2-й фазы клинических испытаний обычно составляет 1—2 года.

Следует признать, что 2-я фаза клинических испытаний не в полной мере соответствует реальной клинической практике, поскольку в ней участвуют «рафинированные» (специально подобранные) пациенты с конкретной патологией, которым назначают одно лекарственное средство, а в поликлиниках и больницах чаще лечатся пожилые больные люди, страдающие несколькими заболеваниями и применяющие много лекарственных препаратов. Следует также учитывать, что ограниченные по времени и числу пациентов исследования во 2-й фазе не позволяют выявить относительно редко встречающиеся побочные эффекты лекарственного средства.

Для оценки эффективности и безопасности нового препарата в реальной клинической практике проводят 3-ю фазу испытаний — расширенные клиниче­ские исследования. Это мультицентровые (нередко интернациональные) рандомизированные клинические испытания, максимально приближенные к клиниче­ской практике, в которых участвуют сотни и даже тысячи пациентов, принимающих наряду с исследуемым препаратом и другие лекарственные средства. Задачами 3-й фазы является изучение эффективности и безопасности применения препарата в крупномасштабных исследованиях у пациентов с определенными заболеваниями и наличием сопутствующей патологии. В таких испытаниях проводится оценка терапевтических преимуществ исследуемого лекарственного средства в сравнении с другими препаратами, выявление лекарственных взаимодействий и специфических побочных эффектов, изучение фармакокинетики на фоне нарушения функции почек и печени, а также исследование фармакоэкономических аспектов и влияния на качество жизни.

В 3-й фазе клинических испытаний в качестве одного из видов контроля для предупреждения предвзятой оценки результатов исследования может быть использован «двойной слепой метод» [12]. Суть по­следнего состоит в том, что ни испытуемый, ни врач-исследователь не знают, какой именно препарат (новый, старый или плацебо) назначен конкретному больному. Это позволяет, с одной стороны, исключить у пациента эффекты, вызванные надеждой и беспокойством, которые обусловлены назначением ему нового лекарственного средства. С другой стороны, «двойной слепой метод» исключает возможность субъективной оценки врачом-исследователем эффективности и безопасности нового препарата. В процессе испытаний у врача-исследователя появляется возможность установить отличие эффектов тестируемого лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий заболевания, а также исследовать влияние различных внешних факторов на его развитие. В крупномасштабных мультицентровых испытаниях могут быть выявлены и некоторые, относительно не часто проявляющиеся специфические токсические эффекты, особенно ассоциированные с повышенной чувствительностью пациентов к новому лекарственному препарату. Сопоставимые результаты испытаний, проведенные на большом количестве пациентов во многих клинических центрах разными исследователями одновременно, играют основную роль в установлении эффективности и безопасности тестируемого лекарственного средства.

Такие исследования весьма дорогостоящие и длительные, их трудно спланировать и выполнить из-за большого количества пациентов с разнообразной патологией и огромной массы данных, которые должны быть получены и всесторонне проанализированы. Исследователями являются врачи-специалисты по заболеваниям, которые предлагается лечить с помощью испытуемого лекарственного средства. Продолжительность 3-й фазы клинических испытаний составляет в среднем около 3 лет.

Завершается 3-я фаза представлением изучаемого лекарственного препарата в Министерство здравоохранения на государственную регистрацию. Новое средство должно соответствовать предъявляемым требованиям и может быть зарегистрировано только в тех случаях, если оно:

— более эффективно, чем применяемые в клинической практике препараты аналогичного действия;

— при одинаковой клинической эффективности обладает лучшей переносимостью и безопасностью, чем применяемые в клинической практике препараты аналогичного действия;

— клинически эффективно при заболеваниях, которые в настоящее время неизлечимы;

— выпускается в более приемлемых лекарственных формах, имеет более простой алгоритм применения или выгодно отличается по фармакоэкономиче­ским характеристикам;

— при комбинированном применении способно повышать эффективность или безопасность известных лекарственных средств.

После проведения экспертизы представленных материалов по доклиническим и клиническим испытаниям в случае позитивной их оценки Министерство здравоохранения принимает решение о государственной регистрации нового лекарственного средства, утверждает торговое название и инструкцию по применению. Заявителю выдается соответствующий сертификат, который является документом, разрешающим промышленный выпуск препарата и применение его в медицинской практике.

После широкого внедрения нового лекарственного средства в клиническую практику проводится 4-я фаза клинических испытаний — пострегистрационные (маркетинговые) или фармакоэпидемиологиче­ские контролированные исследования. Их целью является изучение эффективности использования лекарственного препарата на протяжении длительного периода, особенно в сравнении с другими средствами, исследование возможностей для расширения показаний к применению и/или усовершенствование режимов дозирования, а также мониторинг безопасно­сти (выявление нетипичных неблагоприятных реакций) в условиях многолетнего лечения большого числа пациентов [14].

В настоящее время является общепризнанным, что полную оценку эффективности и безопасности лекарственного средства можно сделать только после длительного периода применения его в клинической практике. Эпидемиологические исследования помогают сократить этот период.

Существуют 2 варианта фармакоэпидемиологиче­ских исследований: проспективные и ретроспективные.

Проспективные (направленные в будущее) исследования проводят в плановом порядке по заранее составленному разработанному протоколу клиниче­ских испытаний. Это нерандомизированные гетерогенные мегаиспытания, которые нередко проводят одновременно во многих странах на протяжении длительного времени с участием огромного (иногда десятки тысяч) числа пациентов. Их нельзя отождествлять с экспериментальными клиническими исследованиями, поскольку при проспективных испытаниях нет строго контролируемого подбора больных, и от последних не требуется подписание информированного письменного согласия. Всех пациентов, включаемых в протоколы проспективных исследований, делят на 2 группы: получающие или не получающие лечение (контроль) в обычных условиях в лечебных учреждениях (или у частнопрактикующих врачей). За пациентами осуществляется врачебный контроль с регистрацией исхода заболевания и развития побочных эффектов. Врачи заполняют вопросники, содержащие информацию о всех желательных и нежелательных явлениях, которые они наблюдают у больных независимо от того, связаны ли они с применением испытуемого препарата. Основными трудностями при проведении проспективных клинических испытаний являются: подбор сходных контрольных групп пациентов, необходимость включения большого количества участников исследований, большая длительность наблюдений, а также сложность получения и анализа огромного количества данных.

Ретроспективные (обращенные в прошлое) исследования оценки эффективности и безопасности лекарственных средств на протяжении длительного времени проводятся по методу «случай—контроль». Они базируются на анализе медицинской документации пациентов, которые применяли или не применяли изучаемый препарат. При таких исследованиях лица в изучаемых группах могут отличаться по многим критериям. К недостаткам ретроспективных испытаний следует отнести трудность учета влияния неизвестных или неизбежных факторов при подборе пациентов в группы: получавших и не получавших (контроль) исследуемый лекарственный препарат. В таких исследованиях можно выявить только связь эффективности проводимого лечения (или неблагоприятных реакций) с применением лекарственного препарата без учета других факторов, что не позволяет дать ей приемлемое объяснение.

Проведение постмаркетинговых исследований является обязательным для производителей, поскольку их результаты необходимо представлять в Министерство здравоохранения при государственной перерегистрации лекарственного средства, которая проводится каждые 5 лет.

В последнее время для оценки эффективности и безопасности лекарственных средств применяют метод мета-анализа, основанный на ретроспективном математическом анализе объединенных результатов нескольких рандомизированных контролируемых клинических испытаний, проведенных независимыми исследователями, которые не участвовали в разработке изучаемого препарата. Его используют для обнаружения таких позитивных или нежелательных эффектов лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических испытаниях, ограниченных по объему и продолжительности. Для объединения результатов нескольких научных исследований в единое целое необходимо тщательное рандомизирование включенных в мета-анализ испытаний, чтобы все полученные данные были опубликованы вместе с протоколами, в которых должны быть указаны критерии включения и исключения пациентов, выбора конечных точек оценки эффективности и безопасности тестируемого лекарственного средства, указаны факторы возможного влияния на полученные результаты.

Мета-анализ позволяет повысить точность и до­стоверность полученных результатов, а также оценить правомерность сделанных выводов об эффективности и безопасности исследуемого лекарственного средства.

  • Я только что вернулся с большого международного форума врачей и ученых, проходившего в Санкт-Петербурге. На нем обсуждались вопросы совершенствования диагностики и лечения хронического миелолейкоза. Мы теперь уже добились того, что продолжительность жизни таких больных увеличилась в четыре раза, в России уже живут, радуются жизни и трудятся люди, излеченные от этого тяжелого заболевания... На форуме наряду с отечественными клиницистами выступали гематологи из Хьюстона (США), Турина (Италия), Мангейма (Германия).
  • Я вспоминаю свои беседы с больными — преподавателями медицинского института, профессорами. Что говорить, трудно с ними работать! Трудно с ними говорить и действовать, как со всеми остальными пациентами...Что еще характерно для заболевшего врача в психологическом плане? Частенько такой пациент напрочь забывает не только действие препаратов, но и время их приема, хотя сам в своей жизни неоднократно назначал их.
  • При осмотре мы прежде всего также уделяем особое внимание кожному покрову. Нормальная кожа и изменения ее при различных заболеваниях довольно подробно представлены в учебниках и монографиях. Здесь мне хочется лишь привести некоторые сведения, которые будут интересны врачам различных специальностей и позволят понять, почему кожа претерпевает изменения. Известно, что кожа — это полноценный орган, который дополняет и дублирует функции различных внутренних органов. Она активно участвует в процессе дыхания, выделения, обмене веществ.
  • Я никогда не заканчиваю расспроса-беседы с больным без того, чтобы выяснить хотя бы ориентировочно состояние взаимоотношений в семье. Полипрагмазия — бич современной медицины, клиники внутренних болезней. На обходах часто приходится видеть, как больным назначают 13—16 препаратов, нередко с взаимоисключающими фармакологическими свойствами.
  • Изучив сотни диагностических ошибок, сотрудники нашего коллектива убедились, что в ходе диагностического процесса практические врачи нарушают даже самые элементарные правила логики. Например, они неправильно применяют методы аналогии, индукции, дедукции.
  • А в настоящее время мне самому приходилось и в поликлиниках, и в стационарах слышать такие «уважительные и милые» обращения медицинских работников (и даже студентов, которые берут со старших пример!!!), как «голубушка», «бабуля», «золотце», «милочка», «голубчик», «бабуся», «дедуся», «дедуля», «женщина», «человек», «старик», «папаша», «мамаша», «отец», «мать», «барышня», «мужик», «тетя», «дядя» и т. д. Многие из таких слов для больных обидны, полны презрения, как правило, задевают самолюбие пациентов и их родственников.
  • Он редко выслушивал до конца доклад о больном, часто сразу же задавал вопросы, уточняющие характер течения болезни, особенности жизни. Удивительно, что вслух он мог сказать: «Что-то тут мне не ясно. Чего-то не хватает в истории болезни». И начинал сам собирать и выяснять эти «недостающие звенья».
© Редакция журнала «Здравоохранение» - 1924 - 2014гг.
Разработка сайта - doktora.by - сайт для врачей Беларуси