Перейти к основному содержанию

Научно-практический рецензируемый ежемеcячный журнал. Орган Министерства здравоохранения Республики Беларусь
Входит в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опубликования результатов диссертационных исследований по медицинским и биологическим наукам. Журнал включен в систему Российского научного цитирования.
Журнал издается с 1924 года.

Профилактика ингибиторной формы гемофилии А и В у детей первых лет жизни

It appears your Web browser is not configured to display PDF files. Download adobe Acrobat or click here to download the PDF file.

Click here to download the PDF file.

Для изучения коагулологического ответа на введение плазменного концентрата фактора свертывания крови (КФСК) VIII (IX) на этапе ранней профилактики ингибиторной формы гемофилии А и В обследованы 5 детей в возрасте старше 11 мес с гемофилией А и 3 ребенка с гемофилией В. Введение детям первых лет жизни профилактической дозы КФСК VIII (IX) 25—35 МЕ/кг 1 раз в неделю на протяжении первых 50 сут обеспечило профилактику геморрагических осложнений и не привело к появлению патологических ингибиторов свертывания. После 49 сут введения КФСК VIII (IX) в малых дозах 1 раз в неделю перед очередным профилактическим введением у всех детей зарегистрировано повышение активности фактора VIII в среднем до 1,5% и активности фактора IX до 1,7S% по сравнению с базовым уровнем — 0,58% и 0,54% соответственно.

Гемофилия А и В является самым распространенным сцепленным с Х-хромосомой врожденным, генетически детерминированным нарушением свертываемости крови. Вследствие потери коагуляционной активности фактора свертывания крови VIII при гемофилии А или фактора свертывания крови IX при гемофилии В у пациентов возникают различные геморрагические осложнения. Заместительная терапия путем трансфузии реципиенту концентрата фактора свертывания VIII (IX), полученного из крови доноров или рекомбинантного, представляет единственный способ лечения или профилактики кровоизлияний и кровотечений.

Наиболее серьезным осложнением заместительной терапии является выработка иммунной системой пациента антител к вводимому экзогенному фактору свертывания, представляющему чужеродный для пациента белок. Эти антитела нейтрализуют гемостатический эффект введенного фактора VIII или IX, что приводит к рецидивирующим эпизодам кровотечения, прогрессирующему повреждению суставов и иногда к угрожающим жизни неотложным состояниям [1—4].

Ранняя профилактика кровотечений у детей после 10—12 мес жизни может предотвращать образование ингибиторов к факторуVIII [4—6]. В большинстве профилактических схем рекомендованы относительно высокие дозы фактора VIII, например, 30—50 МЕ/кг 3 раза в неделю [6, 7]. Лечение начинают с момента развития первого значимого кровоизлияния в сустав или сразу после него. Лечение кровотечения является «сигналом опасности» формирования патологических ингибиторов к факторам свертывания крови [8]. Если не допустить возникновения «сигналов опасности» и применять фактор VIII для профилактики ингибиторной формы заболевания в низких дозах, то риск образования ингибиторов фактора VIII может быть снижен [9]. В опорном исследовании К. Kurnik и соавт. первоначальное введение рекомбинантного фактора VIII осуществляли по схеме 25 МЕ/кг 1 раз в неделю [8]. Из 26 детей, ранее не получавших концентрат фактора свертывания крови (КФСК) VIII, в результате введения рекомбинантного фактора VIII 25 МЕ/кг 1 раз в неделю патологические ингибиторы свертывания были зарегистрированы через 50 сут после введения.

По мнению М. Е. Mancuso и соавт., обязательными условиями ранней первичной профилактики кровотечений были:

1) возраст пациента старше 11—12 мес на момент начала профилактики;

2) введение КФСК VIII для профилактики, а не для остановки кровотечения;

3) отсутствие клинических признаков системного воспалительного ответа на инфекцию;

4) запрет на выполнение хирургических вмешательств в течение первых 50 сут введения;

5) запрет на внутримышечные инъекции, а также на вакцинацию в день профилактического введения фактора VIII [9].

По результатам метаанализа установлено, что у пациентов, ранее не получавших препараты крови, частота возникновения ингибиторов к фактору VIII на фоне профилактического введения рекомбинантных препаратов фактора VIII (25—30%) была выше, чем у детей, получавших плазменный КФСК VIII (15—20%) [10, 11, 12]. Данных о применении КФСК, произведенных из донорской плазмы, для профилактики ингибиторов к факторам свертывания крови VIII и IX у детей, ранее не получавших заместительную терапию, ни в одной публикации нет. Поэтому ранняя профилактика ингибиторной формы тяжелой гемофилии А и В с использованием КФСК VIII (IX), полученных из донорской плазмы, определили необходимость проведения данного исследования.

Цель настоящего исследования: изучить на этапе ранней профилактики ингибиторной формы гемофилии A и В у детей коагулологический ответ на введение КФСК VIII (IX), полученных из донорской плазмы.

Материал и методы

После оформления информированного согласия родителей в группу ранней профилактики ингибиторной формы тяжелой гемофилии А включили 2 младенцев 11 и 14 мес и 3 детей в возрасте 41 [25—65] мес. Показатели описательной статистики приводили в виде среднего (минимальное — максимальное) значения. Среди 2 младенцев, имевших массу тела 11 кг и 12 кг на день включения в исследование, у одного в анамнезе было не более 4 сут введения (первое введение — в 9 мес) КФСК VIII, другому плазменный фактор ранее не вводили. Трое детей с массой тела 17 [12—26] кг имели в анамнезе 22 [19—24] сут введения КФСК VIII. Первое введение было выполнено в возрасте от 12 до 36 мес, в среднем к концу 2-го года жизни. Кровоизлияние в коленный сустав отмечено в анамнезе однократно у 2 детей, у 1 ребенка — дважды. В группу ранней профилактики ингибиторной формы тяжелой гемофилии В включены 1 младенец в возрасте 13 мес и 2 ребенка в возрасте 18 мес и 25 мес. Младенец в возрасте 13 мес с массой тела 10,5 кг имел в анамнезе 4 сут введения КФСК IX, 2 детей с массой тела от 12 до 14 кг имели в анамнезе 12 и 15 сут введения. Возраст первого введения у всех пациентов составил 9 [8—10] мес. Кровоизлияние в коленный сустав в анамнезе отмечено однократно у 2 детей в возрасте 14—15 мес.

Всем пациентам для предупреждения спонтанных геморрагических осложнений показано профилактическое введение КФСК VIII (IX). Гемофилия А: первичная профилактика для 2 младенцев первого года жизни, вторичная — для 3 детей старше 2 лет. Гемофилия В: первичная профилактика для 1 младенца первого года жизни, вторичная — для 2 детей в возрасте старше 1,5 года. Было принято решение проводить профилактическое введение КФСК VIII (IX) в дозе 25—40 МЕ/кг для предотвращения развития ингибиторной формы тяжелой гемофилии 1 раз в 7 сут на протяжении первых 50 сут с учетом введения КФСК VIII (IX) до дня включения в исследование. Для профилактики ингибиторной формы гемофилии использовали плазменный КФСК VIII (коагуляционный фактор VIII) и плазменный КФСК IX (коагуляционный фактор IX) производства «Октафарма». Рабочий вариант протокола и информированного согласия родителей одобрен Ученым советом РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии (Протокол № 2 от 23.03.2014). Работа выполнена в соответствии с правилами и требованиями Надлежащей клинической практики (GCP).

Коагулологические исследования проводили с помощью автоматического коагулометра «ACL-9000» фирмы «Instrumentation Laboratory» (США) с использованием оригинальных реагентов. Кроме регистрации рутинных хронометрических показателей, коагулологическое исследование включало определение активности фактора VIII и IX одностадийным клоттинговым методом. Уровень ингибитора к фактору VIII (IX) в единицах Веthesda (Ви/ml) определяли методом М. Каsреr (1968) с поправкой Nijmegen modification. Коагуляционный ответ на вводимую болюсно нагрузочную дозу (Дн) концентрата фактора VIII (IX) регистрировали через 15, 60 и 120 мин после введения препарата. Дополнительно в случае необходимости для построения фармакокинетической кривой продолжали регистрировать коагуляционный ответ на введенную дозу КФСК через 8, 12, 24, 48 и 72 ч. Для исследований требовалось 1,5 мл венозной крови, полученной путем пункции периферической вены без наложения жгута.
Результаты представлены в виде среднего арифметического (X), минимального и максимального значений показателя. Расчеты фармакокинетических параметров проводили для однокамерной модели с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2010 с использованием трапезоидального правила. Рассчитывали площадь под фармакокинетической кривой (AUC) КФСК VIII (IX), а также фармакокинетические параметры: общий клиренс (CI) и период полувыведения (Т1/2).

ЛИТЕРАТУРА
1.Goodeve А. С., Williams I., Bray G. L., Peake I. R. // Thromb. Haemost.—2000.— Vol. 83, № 6.— P. 844—848.
2.Key N. S. //Br. J. Haematol.— 2004.— Vol. 127, № 4.— P. 379—391.
3.Gouw S. С., van der Bom J. G., van den Berg H. // Blood.— 2007.— Vol. 109, № 11.— P. 4648—4654.
4.ЕМЕА. Report on expert meeting on FVIII products and inhibitor development //http://www.emea.europa.eu/pdfs/ human/bpwg/l2383506en.pdf.
5.Coppola А., Di Capua М., De Simone С. // Blood Transfus.— 2008.— Vol. 6 (Suppl. 2).— P. 4—11.
6.Bianchi М. Е. // J. Leukoc. Biol.— 2007.— Vol. 81.— P. 1—S.
7.Kaczorowski D. J., Mollen K. P., Edmonds R., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.— 2008.— Vol. 83.— P. 546—552.
8.Kurnik K., Bidlingmaier C., Engl W., et al. // Haemophilia.— 2010.— Vol. 16, № 2.— P. 256—262.
9.Mancuso M. E., Graca L., Auerswald G., Santagostino E. //Haemophilia.— 2009.— Vol. 15 (Suppl. 1).— P. 8—14.
10.Franchini M., Tagliaferri A., Mengoli C., Cruciani M. // Crit. Rev. Oncol. Hematol.— 2012.— Vol. 8, № 1.— P. 82—93.
11.Ettingshausen C. E., Kreuz W. // Haemophilia.— 2006.— Vol. 12 (Suppl. 6).— P. 102—106.
12.Iorio A. // J. Thromb. Haemost.— 2010.— Vol. 8, № 6.— P. 1256—1265.

Поступила 26.03.14.

Адрес для корреспонденции:
Дмитриев Вячеслав Васильевич. Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии. 223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43; сл. тел. (8-017) 265-42-22

  • Я только что вернулся с большого международного форума врачей и ученых, проходившего в Санкт-Петербурге. На нем обсуждались вопросы совершенствования диагностики и лечения хронического миелолейкоза. Мы теперь уже добились того, что продолжительность жизни таких больных увеличилась в четыре раза, в России уже живут, радуются жизни и трудятся люди, излеченные от этого тяжелого заболевания... На форуме наряду с отечественными клиницистами выступали гематологи из Хьюстона (США), Турина (Италия), Мангейма (Германия).
  • Я вспоминаю свои беседы с больными — преподавателями медицинского института, профессорами. Что говорить, трудно с ними работать! Трудно с ними говорить и действовать, как со всеми остальными пациентами...Что еще характерно для заболевшего врача в психологическом плане? Частенько такой пациент напрочь забывает не только действие препаратов, но и время их приема, хотя сам в своей жизни неоднократно назначал их.
  • При осмотре мы прежде всего также уделяем особое внимание кожному покрову. Нормальная кожа и изменения ее при различных заболеваниях довольно подробно представлены в учебниках и монографиях. Здесь мне хочется лишь привести некоторые сведения, которые будут интересны врачам различных специальностей и позволят понять, почему кожа претерпевает изменения. Известно, что кожа — это полноценный орган, который дополняет и дублирует функции различных внутренних органов. Она активно участвует в процессе дыхания, выделения, обмене веществ.
  • Я никогда не заканчиваю расспроса-беседы с больным без того, чтобы выяснить хотя бы ориентировочно состояние взаимоотношений в семье. Полипрагмазия — бич современной медицины, клиники внутренних болезней. На обходах часто приходится видеть, как больным назначают 13—16 препаратов, нередко с взаимоисключающими фармакологическими свойствами.
  • Изучив сотни диагностических ошибок, сотрудники нашего коллектива убедились, что в ходе диагностического процесса практические врачи нарушают даже самые элементарные правила логики. Например, они неправильно применяют методы аналогии, индукции, дедукции.
  • А в настоящее время мне самому приходилось и в поликлиниках, и в стационарах слышать такие «уважительные и милые» обращения медицинских работников (и даже студентов, которые берут со старших пример!!!), как «голубушка», «бабуля», «золотце», «милочка», «голубчик», «бабуся», «дедуся», «дедуля», «женщина», «человек», «старик», «папаша», «мамаша», «отец», «мать», «барышня», «мужик», «тетя», «дядя» и т. д. Многие из таких слов для больных обидны, полны презрения, как правило, задевают самолюбие пациентов и их родственников.
  • Он редко выслушивал до конца доклад о больном, часто сразу же задавал вопросы, уточняющие характер течения болезни, особенности жизни. Удивительно, что вслух он мог сказать: «Что-то тут мне не ясно. Чего-то не хватает в истории болезни». И начинал сам собирать и выяснять эти «недостающие звенья».
© Редакция журнала «Здравоохранение» - 1924 - 2014гг.
Разработка сайта - doktora.by - сайт для врачей Беларуси