Эффективность лечения злокачественных опухолей высокоинтенсивным магнитным полем, гипергликемией и циклофосфаном у животных

Цель исследования. Изучить влияние высокоинтенсивного импульсного магнитного поля на противоопухолевый эффект гипергликемии и цитостатиков (циклофосфан).

Материал и методы. Эксперименты проводили на 86 беспородных крысах с перевитыми опухолями (саркома М-1 и альвеолярный рак печени РС-1). Всем животным после катетеризации хвостовой вены осуществляли дробное введение растворов глюкозы и циклофосфана. Источником импульсного магнитного поля служил аппарат «Сета-1»: магнитная индукция — 1,25 Тл; частота импульсов — 100 Гц. Для оценки противоопухолевой эффективности воздействий использовали следующие показатели: динамику роста опухоли, изменение ее объема, количество излеченных животных; площадь некроза в опухоли.

Результаты. Площадь некроза в срезах саркомы М-1 у животных опытной группы при комплексном лечении с применением импульсного магнитного поля составила 75,4±2,08%, без его воздействия — 39,8±2,8% (Р<0,05), у животных с РС-1 — 71,4±3,35% и 36,41±2,35% соответственно (Р<0,05). Торможение роста саркомы М-1 на 28-е сутки после начала лечения составило 99,9% по сравнению с контролем, полная регрессия опухоли отмечена у 30% животных, для РС-1 — 89,3% и 30% соответственно.

Заключение. Использование высокоинтенсивного импульсного магнитного поля повышает противоопухолевое действие искусственно вызванной гипергликемии и циклофосфана.

Современную онкологию невозможно представить без применения химиопрепаратов, обладающих противоопухолевым действием. В процессе лечения практически каждого больного на том или ином этапе рассматривается вопрос о возможности и целесообразности их использования. Для достижения противоопухолевого эффекта, как правило, требуется системное введение в организм больших доз препаратов, однако лишь небольшое количество из них попадает в опухоль, тогда как основная часть поступает в здоровые ткани [1].

Одной из основных причин введения в организм больших доз препаратов является их слабая избирательность действия и наличие в опухолях барьера, препятствующего проникновению препаратов из кровеносных сосудов, питающих опухоль, внутрь ее [2].

В связи с этим становится очевидной актуальность поиска путей, обеспечивающих высокий противоопухолевый эффект и основывающихся на применении селективной подачи лекарственных препаратов в кровеносные сосуды солидных злокачественных опухолей с последующим стимулированием проникновения их внутрь опухоли, а затем и внутрь клетки.

Одним из наиболее перспективных путей увеличения избирательности действия противоопухолевых препаратов является применение искусственно вызванной гипергликемии (ИВГ) [3, 4]. В многочисленных исследованиях показано, что опухолевые ткани способны утилизировать глюкозу с большей скоростью и превращать в молочную кислоту значительно больше глюкозы, чем нормальные ткани, что сопровождается снижением рН опухоли.

Имеются экспериментальные и клинические данные об усилении при низких значениях внутриопухолевого рН цитостатической активности ряда рН-зависимых противоопухолевых препаратов, таких как хлорамбуцил, мелфалан, циклофосфамид, флуоурацил, цисплатин, тио- фосфамид, митомицин С и др. [5—7]. Все это указывает на возможность управлять внутриопухолевой концентрацией ряда препаратов с помощью агентов, модифицирующих рН вне и внутри клетки с обеспечением усиления их цитостатического действия и ослаблением поражения нормальных тканей.

В последнее время отмечается тенденция к более широкому использованию таких физических факторов, как постоянный электрический ток, магнитные поля, ультразвук, лазерное излучение и др., в качестве компонентов, усиливающих эффективность и уменьшающих побочные действия ранее разработанных методов лечения злокачественных опухолей.

Особого внимания заслуживают сообщения о применении переменных магнитных полей в лечении злокачественных опухолей [8—11]. В этих работах показано, что с помощью магнитного поля можно активно воздействовать на опухолевый процесс, в том числе на транспорт заряженных частиц, проницаемость кровеносных сосудов опухоли и клеточных мембран, а также процессы обмена и синтеза в опухолевых клетках.

Среди известных магнитных полей, применяемых в медицине, наибольший интерес представляет воздействие на злокачественную опухоль высокоинтенсивным импульсным магнитным полем (ВИМП) [11].

Доказано, что ВИМП способствует увеличению проницаемости кровеносных сосудов опухоли и клеточных мембран, обеспечивая проникновение лекарств внутрь опухоли, повышает устойчивость организма к неблагоприятным факторам, обладает, при определенных условиях, противоопухолевым действием [10—12].

При этом только в зоне воздействия ВИМП обеспечивается увеличение проницаемости сосудов и усиленный перенос лекарств внутрь опухоли вследствие силового действия магнитного поля и создания направленного потока интерстициальной жидкости, содержащей молекулы лекарств.

Следует особо отметить, что проникающая способность ВИМП превышает 10 см, а индуцированные им токи могут воздействовать равномерно по всему объему на глубоко расположенные структуры и внутренние органы.

Целью настоящей работы явилось экспериментальное исследование влияния ВИМП на противоопухолевый эффект ИВГ и цитостатиков (циклофосфан (ЦФ)).

Материал и методы

Эксперименты проводили в РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова на 86 беспородных крысах с перевитыми опухолями (саркомоа М-1 и альвеолярный рак печени РС-1). Лечение животных начинали, когда опухоли достигали в диаметре 0,5 см.

Всем животным после катетеризации хвостовой вены осуществляли дробное введение растворов глюкозы («Фармлэнд», Беларусь) и ЦФ («Белмедпрепараты», Беларусь) по следующей схеме: 1-е внутривенное введение глюкозы 4,5 г/кг, перерыв 20 мин; 2-е внутривенное введение разовой дозы глюкозы, перерыв 10 мин; 1-е внутривенное введение ЦФ 25 мг/кг, перерыв 10 мин; 3-е внутривенное введение раствора глюкозы 4,5 г/кг, перерыв 10 мин; 2-е внутривенное введение ЦФ 25 мг/кг, перерыв 10 мин; 4-е внутривенное введение разовой дозы глюкозы.

Сразу после 2-го внутривенного введения раствора глюкозы на опухоль однократно воздействовали ВИМП (1250 мТл, 100 Гц) в течение 60 мин. Источником импульсного магнитного поля служил индуктор аппарата «Сета-1» («Симпульс», Беларусь). Вышеописанная технология лечения, дозировки и параметры воздействия выбрали на основании предварительно выполненных экспериментов с варьированием условий их проведения.

Для оценки противоопухолевой эффективности комплексного воздействия использовали показатели, принятые в доклинических исследованиях: динамику роста опухоли, торможение роста опухоли (ТРО), площадь некроза в опухоли, количество излеченных животных (полная регрессия опухоли).

Для оценки площади некроза в опухолях спустя 24 ч после окончания воздействия крысам внутривенно вводили 0,6% раствор синьки Эванса из расчета 1 мл на 100 г массы тела животного. Через 2 ч животных выводили из эксперимента под наркозом, опухоль иссекали, фиксировали в 10% растворе формалина в течение 2 ч и замораживали. Затем готовили гистотопографические срезы опухолей (толщиной 2 мм) и фотографировали. Количественную оценку площади некроза в опухолях крыс проводили методом компьютерного сканирования цветовых оттенков их гистотопографических срезов.

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программы STATISTICA 6.0. Использовали параметрические показатели. Различия считали статистически значимыми при Р<0,05.

Результаты и обсуждение

ЛИТЕРАТУРА
1.    Михайлов Г. А., Васильева О. С. // Бюл. СО РАМН.— 2008.— Т. 131, № 3.— С. 18—22.
2.    Осинский С. П., Ваупель П. Микрофизиология опухолей.— Киев, 2009.
3.    Ward К. А., Jain R. К. //Int. J. Hyperthermia.— 1988.— Vol. 4.— P. 223—250.
4.    Жаврид Э. А., Осинский С. П., Фрадкин С. 3. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.— Киев, 1987.
5.    Wong P., Lee С., Tannock L.F. // Clin. Cancer Res.— 2005.— Vol. 11.— P. 3553—3557.
6.    Atema A., Buurman К. J., Noreboom E., Smets L. A. // Int. J. Cancer.— 1993.— Vol. 54.— P. 166—172.
7.    Osinsky S. P., Evtushenko G. V., Annin E. A., Bubnovskaya L. N. // Med. Oncol. Tumor Pharmacother.— 1990.— Vol. 7.— P. 249—256.
8.    Балицкий К. П., Гринчишин В. П. // Эксперим. онкология.— 1980.— Т. 2, № 5. — С. 3—11.
9.    Сысоева И. В. // Мед. новости.— 2005.— № 4.— С. 21—28.
10.    Каплан М. А., Никитина Р. Г., Климанов М. Е. и др. // Рос. онкологич. журн.— 1998.— № 5.— С. 34—37.
11.    Улащик В. С. // Здравоохранение.— 2013.— № 10.— С. 9—17.
12.    Улащик В. С. // Физиотерапевт.— 2009.— № 2.— С. 30—37.
13.    Williams С., Markov M., Hardman W, Cameron I. // Anticancer Res.— 2001.— Vol. 20.— P. 3887—3892.
14.    Рыбаков Ю. Л. // Мед. физика.— 2002.— № 4.— С. 66—83.
Поступила 03.04.14.

Адрес для корреспонденции:
Улащик Владимир Сергеевич. Институт физиологии НАН Беларуси.
220072, г. Минск, ул. Академическая, 28; сл. тел. (8-017) 332-16-00.

Ключевые слова: , , , , ,
Автор(ы): Улащик В. С., Муравьев В. Ф., Александрова Е. Н., Церковский Д. А.
Медучреждение: РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова Минздрава Республики Беларусь, Институт физиологии НАН Беларуси