Перейти к основному содержанию

Научно-практический рецензируемый ежемеcячный журнал. Орган Министерства здравоохранения Республики Беларусь
Входит в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опубликования результатов диссертационных исследований по медицинским и биологическим наукам. Журнал включен в систему Российского научного цитирования.
Журнал издается с 1924 года.

Нейроэндокринная регуляция ожирения

Ожирение является одной из наиболее серьезных социальных и медицинских проблем. Широко изучена связь ожирения с эмоциональными расстройствами, однако работ, описывающих патофизиологические механизмы данной связи, не много. Представлены данные исследований зарубежных авторов, касающиеся нейроэндокринных механизмов развития ожирения, которые включают центральные (допамин, серотонин, нейропептид Y) и периферические (лептин, инсулин, грелин) регуляторы.

В настоящее время ожирение является одной из наиболее серьезных социальных и медицинских проблем. В 2010 г. его распространенность в детской популяции разных стран составила 6,1—11,7% [1, 2]. Ожирение сопровождается развитием серьезных осложнений, включая инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, эмоциональные и поведенческие расстройства, депрессию. Связь ожирения с психоэмоциональными расстройствами изучена во многих эпидемиологических исследованиях [3, 4]. Однако работ, описывающих комплексные патофизиологические изменения при ожирении и эмоциональных нарушениях, не много вследствие сложностей технического характера и количественной оценки поведенческих изменений на животных моделях [3].

Ответственным за регуляцию потребления пищи является гипоталамус, который получает сенсорные сигналы из внешней среды о потребности в энергии через периферических посредников: инсулина, лептина, грелина. Гипоталамус объединяет эту информацию, координирует эндокринные, поведенческие и автономные ответы, которые поддерживают гомеостаз в нескольких физиологических системах, включая энергетический баланс [4, S].
Нейрогормональный медиатор лептин действует на уровне гипоталамуса, подавляя аппетит и снижая потребление пищи. В периферических тканях он повышает чувствительность к инсулину. Интраперитонеальное введение лептина крысам в эксперименте вызывало снижение массы тела, уменьшение объема принимаемой пищи, падение уровня инсулина в крови, усиливало основной обмен и повышало температуру тела. Уровень лептина в крови прямо коррелирует с массой жировой ткани.

Содержание лептина существенно увеличено при ожирении, при этом формируется феномен лептинорезистентности [6—8]. В исследованиях на животных показана роль лептина в изменении центральной допаминергической функции [9]. Известно, что лептин влияет на стрессиндуцированное потребление пищи, действуя на прилежащие ядра гипоталамуса, что усиливает мотивацию поиска пищи во время голода [9].

Одними из гормонов желудочно-кишечного тракта, непосредственно действующими на центры контроля голода и насыщения гипоталамуса, являются грелин и нейропептид Y. Грелин — пептидный гормон, который продуцируется в желудке и связывается с рецептором гормона роста (growth hormone secretagogue receptor— GHS-R). Пиковая концентрация грелина определяется в плазме непосредственно перед едой и быстро падает после приема пищи. Грелин действует на уровне гипоталамуса, способствуя экспрессии нейропептида Y и орексигенных пептидов, препятствует продукции проопиомеланокортина/меланоцитостимулирующего гормона (МСГ) путем активации GHS-R [10]. В исследовании M. Tscl-юр показано снижение уровня грелина натощак у детей с ожирением по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела. После нагрузки глюкозой у пациентов с ожирением отмечена супрессия концентрации грелина [11]. Сходные данные были опубликованы в работе С. С. Zou [12].

Нейропептид Y был выделен в 1982 г. как представитель семейства панкреатических полипептидов. Позже он был обнаружен в головном мозге и автономной нервной системе. Биологический смысл гормона заключается в воздействии на обучение, память, сон, циркадный ритм, потребление пищи. На модели животных было продемонстрировано, что у мышей с нормальной массой тела экспрессия нейронов нейропептида Y наблюдалась в аркуатном ядре, с избыточной — в дорсомедиальном гипоталамусе. S. J. Lee показал, что лептин напрямую деполяризует и увеличивает скорость передачи в нейронах нейропептида Y дорсомедиального гипоталамуса. Таким образом, хроническая гиперлептинемия вызывает гиперстимуляцию нейронов нейропептида Y дорсомедиального гипоталамуса [13]. D. Moro и соавт. не выявили корреляции между уровнями нейропептида Y и процентным содержанием жировой массы, ИМТ у детей с ожирением в пубертатном возрасте. Достоверных изменений его концентрации при снижении массы тела не обнаружено (P>0,05) [14]. X. M. Lou и соавт. установили отрицательную связь уровней лептина и нейропептида Y (r=-0,310, Р<0,01) у детей с ожирением. Отмечена корреляция нейропептида Y и орексина А (r=0,207, P<0,05) [15]. По мнению R. Pandit и соавт. нейропептид Y влияет на мотивацию и потребление вкусной пищи посредством его действия в вентральной покрышечной области и совокупного эффекта на латеральный гипоталамус и прилежащее ядро [16].

Катехоламины (допамин, норэпинефрин, серотонин) являются ответственными за нарушение поведения в контексте неврологических и психических расстройств (болезнь Паркинсона, хорея Гантингтона, наркотическая зависимость, депрессия, шизофрения). D. E. Kimbrough в 1984 г. впервые определил уровни нейротрансмиттеров в ткани головного мозга для изучения изменений поведения при ожирении. В настоящее время исследования уровней нейротрансмиттеров в крови при ожирении получили дальнейшее развитие [3].

Допамин был открыт A. Carlsson в 1959 г. как основной нейротрансмиттер ЦНС [17]. Он образуется в мезоцефалических нейронах черной субстанции гипоталамуса и вентральной покрышечной области. Далее нейроны поступают в полосатое тело, где обнаруживаются в его вентральном и прилежащем ядрах (рисунок) [5, 17]. Допамин занимает центральное место в процессах мотивации и вознаграждения. Предполагается, что уменьшение при ожирении допаминергической нейрональной передачи компенсаторно способствует чрезмерному потреблению пищи [4]. Установлено участие допаминергической системы в регуляции пищевого поведения. С помощью магнитно-резонансной томографии P. W. K. Rothemund выявил увеличенные в размере вентральные и прилежащие ядра полосатого тела у пациентов с ожирением.

Действие допамина регулируется ферментом тирозингидроксилазой, пре- и постсинаптическими допаминовыми рецепторами, пресинаптическими допаминовыми транспортерами. Нарушение действия одного фактора может привести к развитию морбидного ожирения [18]. Нейроны допамина занимают менее 1% от количества всех нейронов головного мозга, оказывая значительный эффект на функционирование ЦНС. Связывание допамина с его рецепторами приводит к передаче нервного импульса через синапсы, ответственные за запоминание, обучение, мотивацию [17]. Однако связь допамина с поведенческими нарушениями не полностью уточнена [17].

Допаминергическая нейрональная передача в вентральных базальных ганглиях играет важную роль в ответ на «стимулы—вознаграждения»: наркотики, алкоголь, секс, пищевое поведение, потребление пищи [9]. Прием наркотических веществ увеличивает количество свободного допамина в лимбической части головного мозга. Это приводит к формированию и закреплению условных рефлексов при положительном подкреплении, развитию зависимого поведения [19].

При визуализации головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [11С]- хлоратом установлено высвобождение допамина при виде вкусной пищи. Количество высвобождаемого допамина коррелировало со степенью желания и возможности потребления данной пищи. Это подтверждает роль допамина в регуляции мотивации и наслаждения при потреблении пищи [20].

В настоящее время активно изучается модель патологического (компульсивного) переедания как компенсация сниженной активности допамина. Предполагается, что уменьшение активности допаминергической системы происходит вследствие недостаточной выработки допамина [20]. Однако при обследовании пациентов с морбидным ожирением выявлено снижение уровней D2-рецепторов допамина полосатого тела, что приводит к недостаточным сигналам допамина. Аномальная допаминергическая активность, лежащая в основе компульсивного переедания, продемонстрирована у крыс, генетически предрасположенных к ожирению [20].

Проекция нейронов допамина в области переднего мозга

Известно 5 типов рецепторов допамина, обозначаемых D1— D5. Рецепторы D1-типа (D1 и D5) стимулируют, D2-типа (D2, D3, D4) ингибируют активность аденилатциклазы,влияя на уровень цАМФ в клетке. Наиболее изученными являются рецепторы D2-типа [21]. N. D. Volkow при помощи ПЭТ выявил сниженную активность D2-рецепторов у пациентов с ожирением. Аналогичные изменения передачи сигнала допамина отмечены у наркозависимых лиц [19]. В исследованиях на крысах подтвердилась схожесть компульсивного переедания с действием наркотических веществ на допаминергическую передачу в головном мозге. Установлена отрицательная обратная связь массы тела и количества D2-рецепторов гипоталамуса у крыс [19]. Доказано, что лица с полиморфизмом в гене D2-рецептора имеют недостаточное количество D2-рецепторов, чтобы использовать обычное количество допамина в центрах получения удовольствия [22]. Этот функциональный дефект приводит к компенсаторным девиантным поведенческим механизмам, которые позволяют увеличить уровень допамина в мозге. Употребление большого количества алкоголя или углеводов стимулирует мозг для высвобождения и использования допамина [22].

В экспериментальном исследовании подтверждено достоверное увеличение уровней допамина в крови мышей с ожирением по сравнению с контролем (P<0,05). Увеличение содержания допамина в крови при ожирении является следствием нарушенной регуляции допаминергической передачи, что ведет к неконтролируемому патологическому приему пищи с большим содержанием жира [3].

В настоящее время активно изучаются и другие допаминовые рецепторы. Так, В. A. de Weijer показал снижение активности D3-допаминовых рецепторов у пациентов с ожирением (P<0,01) [23]. E. P. Noble выявил уменьшение содержания D4-рецепторов при ожирении и поведенческих расстройствах [24].

Обсуждается роль развития ожирения при нарушениях допаминового транспортера (ДТ). Установлено, что инсулин влияет на его функционирование. Инсулиновые рецепторы экспрессируются на допаминовых нейронах в вентральной покрышечной области гипоталамуса. Увеличенные концентрации инсулина снижают значения допамина в вентральной покрышечной области гипоталамуса путем уменьшения уровней селективного ингибитора ДТ [25]. Отмечена отрицательная взаимосвязь показателей ДТ и ИМТ. Выявлено, что уровни ДТ были меньше у мышей, находящихся на высококалорийной диете. По данным N. Speed, у крыс с алиментарным ожирением обнаружено уменьшение обратного захвата допамина [26]. Выявлено дозозависимое снижение обратного захвата допамина у крыс при потреблении пищи, содержащей большое количество жира. Установлено действие жирной пищи на ДТ даже при отсутствии ожирения [18].

Поскольку допамин отвечает за мотивацию и вознаграждение, потребление вкусной пищи вызывает его выброс из нейронов в гипоталамусе у человека и животных. Субъективная оценка сытности пищи коррелирует с концентрацией допамина [18, 20]. Установлено, что некоторые составляющие пищи (например, сахар, кукурузное масло) в большей степени, по сравнению с другими продуктами питания, стимулируют его высвобождение. По данным G.-W. Wang, кормление крыс сахаросодержащими жидкостями вызывало увеличение концентрации допамина, сходное с его значениями у животных, зависимых от наркотиков [20].

Система серотонина вовлечена в регуляцию аппетита и настроения. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг; нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. Полиморфизм гена транспортера серотонина (SLC6A4)-5-HTTLPR и Cys235er (rs6318) в гене рецептора серотонина 5-HT2c рассматриваются в качестве кандидатов, ответственных за нарушения регуляции аппетита и настроения [27]. Показано достоверное снижение уровней серотонина у мышей с ожирением по сравнению с животными с нормальной массой тела (P<0,05). Отмечена отрицательная корреляция концентраций серотонина и ИМТ [3]. Известно, что недостаточность серотонина приводит к развитию депрессии [3]. Депрессию у людей с ожирением можно объяснить снижением показателей серотонина в крови [3].

Серотониновый транспортер влияет на потребление пищи, играя важную роль в развитии ожирения. Выявлена положительная корреляция концентрации серотонинового транспортера в области таламуса и ИМТ у пациентов сожирением. Более высокий коэффициент корреляции, но без достоверных различий, наблюдался у мужчин с ожирением [28].

Таким образом, ожирение является следствием комплекса сложных нейроэндокринных взаимодействий. Они включают центральные (допамин, серотонин, нейропептид Y) и периферические (лептин, инсулин, грелин) регуляторы. Интеграция между ними обеспечивает контроль пищевого поведения и постоянство массы тела. Нарушение в любом звене системы нейроэндокринной регуляции приводит к патологическому перееданию и, как следствие, увеличению массы тела. Необходимость изучения всех звеньев такой регуляции предопределяет новые возможности в области профилактики и лечения ожирения.

Л И Т Е P А Т У P А
1.    Craig R., Mindell J. Health Survey for England. Physical Activity and Fitness.— London, 2008.
2.    Liem E. Т., Sauer P. J., Oldehinkeh A. J., Stolk R. P. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.— 2008.— Vol. 162, № 10.— P. 981—988.
3.    Kim M., Bae S., Lim K. M. // Biomol. Therapeut.— 2013.— Vol. 21, N° 6.— P. 476—480.
4.    Dunn J. P., Kessler R. M., Feurer I. D., et al. //Diabet. Care.— 2012.— Vol. 35.— P. 1105—1111.
5.    Baik J.-H. // BMB Rep.— 2013.— Vol. 46, Ns 11.— P. 519—526.
6.    Szczepanska-Sadowska E, Cudnoch-Jedrzejewska A., Ufnal M, Zera T. // J. Physiol. Pharmacol.— 2012.— Vol. 61, Ns 5.— P. 509—521.
7.    Simen B. B., Duman C. H., Simen A. A., Duman R. S. // Biol. Psychiatr.— 2006.— Vol. 59.— P. 775—785.
8.    Kojima S., Funahashi Т., Sakamoto Т., et al. //Heart.— 2003.— Vol. 89.— P. 667—672.
9.    Burghardt P. R., Love T. M., Stohler C. S., et al. // J. Neurosci.—
2012.    —    Vol. 32, Ns 44.— P. 15369—15376.
10.    Heijboer A. C, van den Hoek A. M., Parlevilet E. Т., et al. G Diabetologia.— 2006.— Vol. 49, Ns 2.— P. 732—738.
11.    Tschop M., Weyer C., Tataranni P. A., et al. // Diabetes.— 2001.— Vol. 50.— P. 707— 709.
12.    Zou C. C., Liang L., Wang C. L., et al. // Acta Paediatr.— 2009.— Vol. 98, Ns 1.— P. 159—165.
13.    Lee S. J., Verma S., Simonds S. E., et al. // J. Neurosci.—
2013.    —    Vol. 33.— P. 15306—15317.
14.    Moro D., Mazzilli G., Gruqni G., et al. // Minerva Endocrinol.— 1998.— Vol. 23.— P. 105—110.
15.    Lou X. M., Duan G. C., Chen J., et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.— 2006.— Vol. 37.— P. 621—624.
16.    Pandit R., Luijendijk M. C., Vanderschuren L. J., et al. // Obesity (Silver Spring).— 2014.— Vol. 22, Ns 5.— P. 1216—1219.
17.    Arias-Carrion O., Poppel E. // Acta Neurobiol.— 2007.— Vol. 67.— P. 481—488.
18.    Cone J. J., ChartoffE. H, Potter D. N., et al. // PlosOne.— 2013.— DOI: 10.1371/journal.pone.0058251.
19.    Mahapatra A. // ACS Chem. Neurosci.— 2010.— Ns 1.— P. 346—347.
20.    Wang G.-W. Geliebter A., Volkow N. D., et al. // Obesity (Silver Spring).— 2011.— Vol. 19, Ns 8.— P.1601—1608.
21.    Madras B. K. // Basic Clin. Persp.— 2013.— Vol. 22, Ns 1.— P. 62—78.
22.    Eubanks J. H., Djabali M., Selleri L., et al. // Genomics.— 1992.— Vol. 14.— P. 1010—1018.
23.    De Weijer B. A., van de Giessen E., van Amelsvoort T. A., et al. // EJNMMI Research.— 2011.— Vol. 37 // Pежим доступа: http://www.ejnmmires.com/content/1/1/37.
24.    Noble E. P., Ozkaraqoz T. Z., Ritchie T. L., et al. // Am. J. Med. Genet.— 1998.— Vol. 81.— P. 257—267.
25.    Mebel D. M.,Wonq J. C, Donq Y. J., Borland S. L. // Eur. J. Neurosci.— 2012.— Vol. 36.— P. 2336—2346.
26.    Speed N., Saunders C., Davis A. R., et al. // PlosOne.— 2011.— DOI: 10.1371/journal.pone.0025169.
27.    Ebstein R. P., Seqman R., Bejamin J., et al. // Am. J. Med. Genet.— 1997.— Vol. 74.— P. 65—72.
28. Hesse S., van de Giessen E., Zientek F., et al. // Eur. Neuropsychopharmacol.— 2014.— DOI: 10.1016/ j.euroneuro.2014.05.005.

Поступила 16.07.14.

Адрес для корреспонденции:
Солнцева Анжелика Викторовна.
Белорусский государственный медицинский университет. 220116, г. Минск, пр. Дзержинского, 83; сл. тел. (8-017) 272-66-05.

  • Я только что вернулся с большого международного форума врачей и ученых, проходившего в Санкт-Петербурге. На нем обсуждались вопросы совершенствования диагностики и лечения хронического миелолейкоза. Мы теперь уже добились того, что продолжительность жизни таких больных увеличилась в четыре раза, в России уже живут, радуются жизни и трудятся люди, излеченные от этого тяжелого заболевания... На форуме наряду с отечественными клиницистами выступали гематологи из Хьюстона (США), Турина (Италия), Мангейма (Германия).
  • Я вспоминаю свои беседы с больными — преподавателями медицинского института, профессорами. Что говорить, трудно с ними работать! Трудно с ними говорить и действовать, как со всеми остальными пациентами...Что еще характерно для заболевшего врача в психологическом плане? Частенько такой пациент напрочь забывает не только действие препаратов, но и время их приема, хотя сам в своей жизни неоднократно назначал их.
  • При осмотре мы прежде всего также уделяем особое внимание кожному покрову. Нормальная кожа и изменения ее при различных заболеваниях довольно подробно представлены в учебниках и монографиях. Здесь мне хочется лишь привести некоторые сведения, которые будут интересны врачам различных специальностей и позволят понять, почему кожа претерпевает изменения. Известно, что кожа — это полноценный орган, который дополняет и дублирует функции различных внутренних органов. Она активно участвует в процессе дыхания, выделения, обмене веществ.
  • Я никогда не заканчиваю расспроса-беседы с больным без того, чтобы выяснить хотя бы ориентировочно состояние взаимоотношений в семье. Полипрагмазия — бич современной медицины, клиники внутренних болезней. На обходах часто приходится видеть, как больным назначают 13—16 препаратов, нередко с взаимоисключающими фармакологическими свойствами.
  • Изучив сотни диагностических ошибок, сотрудники нашего коллектива убедились, что в ходе диагностического процесса практические врачи нарушают даже самые элементарные правила логики. Например, они неправильно применяют методы аналогии, индукции, дедукции.
  • А в настоящее время мне самому приходилось и в поликлиниках, и в стационарах слышать такие «уважительные и милые» обращения медицинских работников (и даже студентов, которые берут со старших пример!!!), как «голубушка», «бабуля», «золотце», «милочка», «голубчик», «бабуся», «дедуся», «дедуля», «женщина», «человек», «старик», «папаша», «мамаша», «отец», «мать», «барышня», «мужик», «тетя», «дядя» и т. д. Многие из таких слов для больных обидны, полны презрения, как правило, задевают самолюбие пациентов и их родственников.
  • Он редко выслушивал до конца доклад о больном, часто сразу же задавал вопросы, уточняющие характер течения болезни, особенности жизни. Удивительно, что вслух он мог сказать: «Что-то тут мне не ясно. Чего-то не хватает в истории болезни». И начинал сам собирать и выяснять эти «недостающие звенья».
© Редакция журнала «Здравоохранение» - 1924 - 2014гг.
Разработка сайта - doktora.by - сайт для врачей Беларуси