Рациональная комбинированная лекарственная терапия при гастропатиях

Ведущие гастроэнтерологи, врачи общей практики, терапевты, хирурги, клинические фармакологи при поддержке редакции журнала «Здравоохранение» обсудили современные представления о механизмах развития и рациональной комбинированной лекарственной терапии гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными лекарственными препаратами. С материалами дискуссии можно ознакомиться на сайте www.zdrav.by.

Ю. Х. Мараховский, зав. кафедрой гастроэнтерологии и нутрициологии БелМАПО, доктор медицинских наук, профессор:

— Задача нашего экспертного круглого стола — выработать согласованное представление о рациональной комбинированной лекарственной терапии при гастропатии. Согласно публикациям в европей­ских и российских журналах, должны использоваться нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), поскольку они имеют доказанную пользу. Но у практического врача возникает вопрос: что предпринять, чтобы минимизировать серьезные нежелательные реакции при приеме НПВП со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой си­стемы и почек? Частота острых кровотечений составляет 40—50% от всех желудочно-кишечных крово­течений, при этом кровотечения из верхних отделов ЖКТ наблюдаются в 5 раз чаще, чем из нижних. Требуются дополнительные расходы, связанные с проведением обследований, для уточнения ситуации, специальное лечение с необходимо­стью обеспечения гемостаза, включая и варианты хирургического вмешательства. Актуальность темы демонстрирует рамочная программа SOS европейского региона, утвержденная в этом году. Для программы планируется провести исследование с включением 35 миллио­нов случаев. В России имеются особенности назначения анальгетической терапии, которая содержит в себе ряд дефектных характеристик, что определяет важность формирования новых рекомендаций. В Российской Федерации и Республике Беларусь применение опиоидных анальгетиков связано с чрезмерным администрированием, что затрудняет своевременное назначение обезболивающей терапии. В России и Беларуси не проводились собственные эпидемиологические исследования реального риска развития серьезных осложнений в ходе приема различных НПВП. Не имея этих данных, можно ли переносить американские рекомендации на наше население?

Хотелось бы обсудить следующие актуальные вопросы, которые часто задают практические врачи. Вызывают ли ингибиторы протонной помпы (ИПП),
в частности омепразол, рак желудка? Какой ИПП эффективнее при лечении гастропатии индуцированной НПВП? Какой ИПП безопаснее? Как осуществить гастропротекцию при приеме клопидогрела? Сколько по длительности нужно принимать ИПП, чтобы развились такие нежелательные реакции, как дефицит витамина В12, уменьшение магния в крови, перелом бедра? Длительный период приема ИПП в зарубежных публикациях оценивается по-разному. FDA таким сроком считает прием в течение 1 года. В японских рекомендациях указывается срок более 2 лет. Обращают внимание на тот факт, что на практике до 40% рекомендаций не используется.

В. Э. Сушинский, зав. кафедрой врачей общей практики БГМУ, кандидат медицинских наук, доцент:

— Проблема боли и воспаления часто становится причиной первичного медицинского обращения. Боль и воспаление — универсальные механизмы, выработанные эволюцией, поэтому они присутствуют при самых разных заболеваниях. НПВП зарекомендовали себя как действительно мощное эффективное лекарственное средство в борьбе против боли и воспаления. Высокий риск возникновения осложнений при применении НПВП возникает у людей с возраст-ассоциированными заболеваниями. Из этого может вытекать проблема коморбидных заболеваний: одновременного наличия у пациента патологии сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета, обструктивных заболеваний легких и других. Перечисленное нередко приводит к полипрагмазии, при которой необходимо учитывать межлекарственные взаимодействия. В перечне часто назначаемых лекарственных средств значимое место занимают антитромбоцитарные препараты, такие как ацетилсалициловая кислота (АСК). Многим пациентам мы вынуждены параллельно с АСК назначать лекарственные средства, относящиеся к группе НПВП. При их широком применении нужно помнить о возрасте пациента, его анамнезе, прежде всего о наличии у пациента хронической язвы. Необходимо определить целесообразность назначения у этих пациентов ИПП. При консультировании пожилого человека любому врачу нужно рассматривать
в совокупности все лекарственные средства, которые он принимает.

Согласно утверждениям американских коллег, около 95% медицинских специалистов не знают, какие лекарственные средства принимали их пациенты. Разные специалисты из различных медицинских учреждений не спрашивают у своих пациентов о назначениях других врачей. После 65 лет повышается риск НПВП-гастропатии. Врачу общей практики важно обращать внимание на результаты применения лекарственных средств, риски возникновения побочных эффектов. Назначая НПВП, нужно четко осознавать преследуемую цель, определить, как долго пациент должен принимать НПВП и когда их можно отменить, в каких случаях назначить ИПП. Линейка НПВП широкая, поэтому отдельного осмысления требует выбор конкретного лекарственного средства. После назначения важно определить, как протекает лечение, имеются ли осложнения. При наличии нежелательных эффектов необходимо направить пациента на дополнительные обследования, на консультацию
к врачу — «узкому» специалисту.

Ю. Х. Мараховский:

— Для подбора индивидуальной терапии нужно учитывать генетический полиморфизм метаболизма, определить который мы сегодня не имеем возможности. Риск — это потенциальная возможность. Это нужно очень хорошо понимать. Что мы можем сделать, чтобы приблизиться к индивидуализации терапии? Среди европеоидов как этнической популяции частота встречаемости быстрых и сверхбыстрых метаболизаторов по ИПП составляет 70%. Это их отличительная особенность. Назначая в обычной дозе ИПП, из-за их быстрого метаболизма невозможно получить ожидаемый эффект. Мы провели специальное исследование среди пациентов, которые с прободной язвой попали к хирургам. Выяснили, что 78% из них являются быстрыми метаболизаторами ИПП. Пациенты, которые принимали ИПП, получили осложненную язву из-за недостаточной дозировки в связи с быстрой метаболизацией ИПП.

О. В. Якоб, Военно-медицинская академия им.
С. М. Кирова (филиал), кафедра терапии неотложных состояний (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор:

— Остановлюсь на генетическом полиморфизме. Чтобы ответить на поставленные вопросы, нужно собраться специалистам разных направлений. На базе Военно-морской академии проходило обследование около 800 пациентов, которые получали антикоагулянт­ную и антитромботическую терапию. Среди них большая часть страдала эрозивными поражениями ЖКТ. Основная жалоба — чувство тяжести. Абсолютно диспепсическое явление. Среди участвующих в исследовании 12% пациентов имели кровотечение, 30% не имели повреждений ЖКТ совсем. У 60% обследованных был обнаружен Helicobacter pylori, который мы определяем как условно независимый фактор риска при возникновении гастропатиии и желудочно-кишечных кровотечений. На практике в качестве осложнения, независимо от принимаемого препарата, превалирует эрозия пищевода. Альтернативы для ИПП
у нас нет. Это единственный препарат, который в течение 18 ч способен удерживать pH около 4 или чуть больше в зависимости от дозы. Сахарный диабет — еще одно осложнение, которое сопутствует средней и старшей возрастной группе. При настойчивом расспросе почти 50% человек рассказывают о признаках диспепсии. У половины пациентов с сахарным диабетом после обследования были обнаружены проблемы с ЖКТ, на которые они не жаловались. Язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозии, требующие лечения, представлены
в большом количестве, но они не имели клинических проявлений. Появление новых антиагригантов, к сожалению, не защитит от риска развития кровотечения и поражения ЖКТ. Согласно исследованиям PLATO, после 1 года применения тикагрелора частота кровотечений была выше, чем среди тех, кто использовал клопидогрел при оценке по методу Каплана — Майера. Исследования TOPIC доказали, что более высокая частота кровотечений BARC³2 у пациентов без переключения ДАТ (продолжен прием новых ингибиторов P2Y12).

В 2009 г. Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA, 2009) поспешило опубликовать предостережение о нежелательности применения клопидогрела и ИПП, особенно омепразола и эзомепразола (наиболее изученные представители этого класса) и рекомендовало к применению менее изученный препарат пантопразол, который, предположительно, не влиял на CYP2С19. В метаболизме клопидогрела и ИПП участвуют изоферменты цитохрома Р450, CYP2С19, CYP2С9, CYP3А4. При этом омепразол сильнее подавляет изофермент CYP2С19, а пантопразол — CYP2С9, CYP3А4. Пантопразол реализует свой эффект через CYP2С9 и CYP3А4. Конечно, была иллюзия, что он не станет работать через CYP2С19, и клопидогрел будет свободен от воздействия.
В 2003 г. было доказано, что омепразол поддерживает pH на уровне 4. Исследования в 2016 г. в отношении генетики ИПП четко показали, что использование омепразола сопровождается увеличением экспрессии гена при bcl-2 синтезе протеина Ki-67.
За счет этого оме­празол продуцирует пролиферацию эпителия ЖКТ и ускоряет репарацию эрозивно-язвенных поражений. Это имеет значение как при повреждениях с использованием антиагрегантной или антитромбоцитарной терапии, так и при развитии НПВП-гастропатии.

Первый сокрушительный удар, поколебавший устоявшийся стереотип в отношении способности оме­празола увеличивать сердечно-сосудистый риск у больных, получающих ДАТТ, нанесло исследование COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial, 2010). Несмотря на то что исследование закончилось раньше планируемого, было доказано, что омепразол не провоцирует развитие кардиоваскулярных событий. Частота развития кардиоваскулярных событий к 180-му дню лечения
у пациентов, принимающих омепразол, составила 4,9%, в группе плацебо — 5,7%. В группе больных
с острым коронарным синдромом (n=1573) омепразол предупреждал появление значимых гастроинтестинальных событий, не провоцируя возрастание вероятности появления кардиоваскулярных событий по сравнению с плацебо 5,6% vs 4,5%. Позже было подтверждено, что при двойной антитромбоцитарной терапии в острой ситуации омепразол не приводит
к развитию или прогрессированию нежелательных кардиоваскулярных событий.

При изучении омепразола значимой стала публикация Американской кардиологической ассоциации
си­стематического обзора, подготовленная под руководством М. Sherwood (2015). Метаанализ 6 отобранных исследований выявил повышение риска возник­новения нежелательных кардиоваскулярных событий
у пациентов, принимавших пантопразол (ОР 1,38; 95% ДИ (1,12—1,70)), лансопразол (ОР 1,29; 95% ДИ (1,09—1,52)) или эзомепразол (ОР 1,27; 95% ДИ (1,02—1,58)) по сравнению с больными, не получавшими ИПП. Ученые особо подчеркнули тот факт, что упомянутая связь не была значимой для омепразола (ОР 1,16; 95% ДИ (0,93—1,44)), то есть омепразол может использоваться при проведении ДАТТ, так как не оказывает негативного влияния на cердечно-сосудистый риск. Команда ученых, проанализировав результаты 17 систематических обзоров и метаанализов, 16 рандомизированных контролированных исследований и 16 обсервационных исследований, выявила особенности параллельного приема ИПП с 10 различными классами лекарственных средств. Изучив полученные данные, Т. Shamliyan и соавт. резюмировали: «В отношении конкретных ИПП одновременный прием пантопразола или эзомепразола, но не омепразола и лансопразола, ассоциирован с повышением риска общей летальности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта».

Поэтому вопрос использования омепразола в качестве добавки к двойной антитромбоцитарной терапии для профилактики развития гастропатии и желудочно-кишечных кровотечений к 2017 г., на мой взгляд, был закрыт. Различий между ингибиторами нет. Наиболее изученным и успешно используемым является омепразол, который может быть назначен при двойной антитромбоцитарной терапии.

Я консультирую в частной клинике, где достаточно часто проводятся генетические исследования. Анализ на полиморфизмы в генах не очень дорогой. Уже поднимался вопрос о быстрых и медленных метаболизаторах. В случае, если клопидогрел не оказывает должного эффекта, это не связано с тем, что он сопряжен с ИПП. При наличии полиморфизма генов не действует ни ингибитор, ни клопидогрел.

Существуют промежуточные метаболизаторы. Важно говорить, что у нас есть определенные группы населения, которые нуждаются в проведении генотипирования, особенно пациенты со стенозом единой проходимой коронарной артерии, тромбозом, сахарным диабетом. При неэффективности клопидогрела и наличии нетипичных генов мы можем выбирать другой антиагрегант. Например, тикагрелор. Но нужно понимать, что он работает через CYP3А4. ИПП важно использовать в качестве защиты. Омепразол и рабепразол входят в перечень рекомендуемых препаратов при проведении двойной антитромбоцитарной терапии.

Т. Д. Тябут, профессор кафедры кардиологии
и ревматологии БелМАПО, доктор медицинских наук:

— Мы начинаем обсуждать значимость генетиче­ских особенностей метаболизма лекарственных препаратов у каждого конкретного пациента в момент появления побочных эффектов или осложнений терапии. Если говорить об оценке эффективности препаратов этой группы, то стоит обратить внимание на достаточно простую методику — оценить агрегационную функцию тромбоцитов в период приема лекарств.

О. В. Якоб:

— Изучение агрегации тромбоцитов у конкретного пациента может вызвать еще больше вопросов. Можно обнаружить, что клопидоргел не работает. Но существует лабораторная резистентность, которую можно преодолеть, увеличив дозу. Поэтому все равно останутся вопросы, которые сможет решить генетическое исследование. Для защиты слизистой ЖКТ рабепразол будет препаратом выбора, чтобы уменьшить воздействие на цитохром. Чем меньше при коморбидном состоянии задействован цитохром, тем выше эффективность препарата.

Ю. Х. Мараховский:

— В 2010 г. по инициативе Центра экспертиз и испытаний в здравоохранении в Республике Беларусь было издано специальное письмо, в котором значится, что омепразол не нужно назначать в ситуации, когда необходим прием клопидогрела. Это письмо до сих пор не отменено. Задача клинических фармакологов обратить внимание представителей Центра экспертиз и испытаний на эту ошибку: поверить данным с явно слабым уровнем доказательности. По­следующие публикации, созданные на основе исследований с большим количеством пациентов, учетом множества факторов риска и применением специальных методов статистического анализа (учет конфаундинга) показали отсутствие связей нежелательного действия омепразола с клопидогрелом. Сегодня американские врачи пришли к такому же мнению.

И. С. Романова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, кандидат медицинских наук:

— Генотипирование, или генетическое тестирование, пациентов является перспективным направлением в клинической медицине, направленным на предупреждение риска вариабельности терапевтического эффекта при назначении прежде всего лекарственных средств, метаболизирующихся в системе цитохрома Р450.

При наличии полиморфизма изоферментов цито­хрома Р450 в популяции выделяют группы с нормальным, замедленным (при наличии двух инактивных аллелей) и сверхинтенсивным метаболизмом (повышенная ферментативная экспрессия). Соответственно, возникает опасность неэффективности терапии при сверхинтенсивном метаболизме, и токсических проявлений — при замедленном.

На сегодняшний день лабораторная генодиагно­стика (определенных изоформ цитохрома Р450) возможна только на платной основе для небольшого количества лекарственных средств (например, варфарин). Показана пациентам, у которых предполагается длительная терапия вышеуказанным препаратом либо пациентам, у которых уже возникли нежелательные реакции, для определения тактики дальнейшего лечения.

Ю. Х. Мараховский:

— В соответствии с законодательством, если пациенту по медицинским показаниям требуется обследование, оно должно быть сделано за счет бюджетных средств.

Т. Д. Тябут:

— В рекомендациях 2019 г. по диагностике и лечению хронических коронарных синдромов четко представлены позиции по ведению пациентов с коронарным синдромом в зависимости от течения, уровня рисков. Наша задача — правильно стратифицировать риски у пациентов. Раздел рекомендаций «Предотвращение событий» говорит о следующем. Активация и агрегация тромбоцитов является пусковым моментом коронарного тромбоза, основой для использования антитромбоцитарных препаратов у пациентов с хроническими коронарными синдромами с учетом благоприятного баланса между предупреждением ишемических событий и повышенным риском кровотечений. Основой антитромботической терапии по­сле ИМ и/или ЧКВ является двойная антитромбоцитарная терапия с применением АСК и пероральных ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов. АСК в малых дозах (75—100 мг/сут) действует через необратимое ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов и подавление образования тромбоксана. Назначение ИПП пациентам, получающим монотерапию АСК, в рекомендациях 2019 г. имеет высокий уровень и класс доказательности — 1А. Побочные эффекты при приеме АСК со стороны ЖКТ увеличиваются с повышением дозы. Данные рекомендации подтверждают эффективность суточной дозы АСК (75—100 мг) для профилактики ишемических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца, имеющих или не имеющих в анамнезе ИМ (вторичная профилактика).

Поскольку ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов низкими дозами АСК является предсказуемым результатом мониторинга индивидуального ответа, то диагностическое тестирование обычно не проводится. Другие неселективные НПВП, такие как ибупрофен, обратимо подавляют ЦОГ-1, их побочные эффекты, связанные с увеличением сердечно-сосудистых рисков, указывают на невозможность рекомендовать их в качестве альтернативного лечения у пациентов
с непереносимостью аспирина. Единственный утверж­денный в Беларуси протокол диагностики и лечения, который содержит информацию о профилактическом назначении ИПП, — протокол по диагностике
и лечению ревматических заболеваний. В нем указано, в каких случаях можно использовать ИПП. При наличии факторов риска возникновения осложнений со стороны ЖКТ ИПП следует применять в следующих дозировках: омепразол, рабепразол, пантопразол или эзомепразол — по 20—40 мг/сут, лансопразол — 30—60 мг/сут и др.

В 2017 г. появился клинический прокол по лечению инфаркта миокарда, утвержденный Министерством здравоохранения, но в нем отсутствует информация о профилактике, необходимой при проведении двойной антиагрегантной терапии. В разрабатываемые протоколы нужно ввести информацию о профилактических мероприятиях, проводимых при антиагрегантной терапии, как это сделано в международных рекомендациях. ИПП снижают риск желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, и могут быть полезным дополнительным средством для повышения безопасности лечения. Долгосрочное использование ИПП приводит к гипомагниемии, но значение мониторинга уровня сывороточного магния остается неопределенным. Препараты данной группы, ингибирующие CYP2C19, особенно омепразол и эзомепразол, могут изменить фармакодинамические реакции клопидогрела. С 1948 г. с целью профилактики тромбозов начинают использовать АСК. В настоящее время с учетом возрастания значимости коморбидной патологии мы должны оценивать не только эффективность, но
и безопасность, в первую очередь желудочно-кишечную, назначаемых препаратов. В чем разница в назначении высоких и низких доз АСК? АСК в высоких дозах подавляет активность ЦОГ-1 не только в тромбоцитах, но и в сосудистом эндотелии, в слизистой ЖКТ. Эффективность и безопасность АСК связана как с основным механизмом действия, так и с дозами препарата. Чем меньше доза, тем меньше побочных эффектов. Поэтому в клинической практике используют низкие (75—150 мг) дозы АСК, которые в основном подавляют ЦОГ-1 в тромбоцитах и в меньшей степени в других клетках и тканях. Наши пациенты часто спрашивают, можно ли применять АСК через день? Существует определенное накопленное влияние АСК. При ежедневном приеме доз 75—150 мг
в течение недели достигается необходимая степень подавления агрегации всего циркулирующего пула тромбоцитов, который обновляется за 7 дней. Поэтому для определенной категории пациентов возможен прием через день.

Еще одна важная проблема терапии — резистентность к антиагрегантным препаратам. У пациентов часто развивается клиническая резистентность, которая проявляется рецидивированием тромбозов коронарных артерий или стентов. Среди причин ее развития указываются и генетические особенности пациента, и влия­ние поведенческих факторов. Курение, чрезмерная алкоголизация населения влияют на функционирование главной метаболической системы организма — системы цитохромов, принимающей активное участие в метаболизме лекарственных средств, а также увеличение индекса коморбидности, числа заболеваний сердечно-сосудистой системы, в основе которых лежит эндотелиальная дисфункция, количества пациентов с метаболическим синдромом. По данным ВОЗ,
в Беларуси практически 37% населения имеют избыточную массу тела, ожирение. У детей и подростков эта цифра увеличивается. При переходе для наблюдения к терапевту, врачу общей практики у лиц молодого возраста имеется несколько коморбидных поражений органов и систем, которые будут менять метаболизм лекарственных препаратов. Статистика мультиморбидности не радует: с 1985 до 2005 г. она увеличилась на 300%. Практически при всех вариантах острого коронарного синдрома, рисках кардиоваскулярной смерти у пациентов, получающих АСК в качестве средства первичной или вторичной профилактики, исходы и прогноз лучше, чем у пациентов, не получающих профилактическое лечение. Но здесь опять возникает проблема побочных эффектов со стороны ЖКТ, и наша задача — оценить эффективность и безопасность препарата в зависимости от пола, возраста, коморбидной патологии, возможной полипрагмазии.

Руководство американского колледжа кардиологов и американская ассоциация сердца рекомендуют
для первичной профилактики применять АСК у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска. Результаты метаанализа Antithrombotic Trialists Collaboration в 2002 г. доказали положительное влияние АСК как средства вторичной профилактики. Удалось снизить сердечно-сосудистые риски: ИМ, инсульт, смертность от сердечно-сосудистого заболевания или осложнения. Эффективность применения АСК для вторичной профилактики доказана, но лечение часто прекращается из-за повреждения слизистой оболочки желудка. ИПП рекомендуются для пациентов с факторами риска желудочно-кишечных осложнений, получающих АСК. Исходное повреждение желудка предрасполагает к развитию язвы при приеме АСК, а воздействие омепразола при проведении терапии аспирином значительно снижает вероятность этого заболевания. Существует много работ, посвященных взаимодействию аспирина и омепразола. С появлением данных о том, что ИПП могут увеличивать кардиоваскулярные риски, в научной литературе постоянно ведутся дискуссии на эту тему. Метаанализ публикаций об использовании аспирина и омепразола для вторичной профилактики, представленный в 2017 г., предлагает несколько ключевых положений. Низкие дозы АСК считаются краеугольным камнем профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако использование аспирина даже в малых дозах связано с неблагоприятным воздействием на ЖКТ. В этой ситуации терапия ИПП является наиболее приемлемой стратегией снижения негативных эффектов АСК, связанных с повреждением верхних отделов и ЖКТ.

Сочетание низкой дозы АСК с ИПП является наиболее эффективным методом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с высоким риском развития поражения ЖКТ. При сравнении эффективности ИПП и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов омепразол превосходит эффективность блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Статистические данные подтверждают не только эффективную профилактику НПВП-гастропатии (перфорации, язвы, кровотечения), но и эрозивных поражений, эзофагитов.

В настоящее время опубликованы данные нескольких метаанализов, оценивающих сердечно-сосудистую безопасность при применении ИПП. Небольшие риски нарастания кардиоваскулярных событий есть
у всех ИПП, но они значительно меньше, чем риски возникновения желудочно-кишечных кровотечений без их назначения. Мы должны убрать приоритетность какого-то одного препарата из этой группы препаратов. Существует доказательная база, которая подтверждает, что минимальное увеличение ОР, колеблющееся
в пределах 1,02—1,08, свойственно всем ИПП. Выбирая препарат для каждого конкретного пациента, нужно оценивать его индивидуальные особенности, такие как коморбидность, факторы риска, и выбирать наиболее эффективный и безопасный из имеющихся в стране. Омепразол, указанный в рекомендациях по диа­гностике и лечению ревматических заболеваний, как один из представителей класса ИПП можно использовать в виде препарата «Омез», доказавшего свои фармакокинетические и фармакодинамические свойства,
сопоставимые с оригинальным препаратом.

Остается проблема регистрации побочных эффектов на практике. Необходимо четко выполнять Инструкцию о порядке предоставления информации о выявленных нежелательных реакциях на лекарственные средства, утвержденную постановлением Мини­стерства здравоохранения Республики Беларусь
от 17 апреля 2015 г. № 48.

Е. В. Голованова, профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ им. А. И. Евдокимова (г. Москва), доктор медицинских наук:

— Существует классификация, которая наглядно представляет большое количество факторов риска развития НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ. Факторы риска разделяются на умеренный, высокий и максимальный. Так, пожилой возраст в 3—5 раза увеличивает риск развития НПВП-гастроэнтеропатий. При язвенной болезни с кровотечением в анамнезе риск развития НПВП-ассоциированных поражений
в 4 раза выше. У пожилых пациентов с язвенной болезнью и кровотечением — в 17 раз. Это важно учитывать, потому что большая часть пациентов, которым нужно назначать НПВП — люди в возрасте. Существуют пути снижения риска развития НПВП-ассоциированных поражений ЖКТ. Так, использование селективных НПВП уменьшает риск развития повреждений слизистой оболочки ЖКТ на 30%. Селективные препараты, безопасные для ЖКТ, чаще всего отсутствуют в бесплатных списках. Это мелоксикам, нимесулид, коксибы. Выдаются бесплатно обычно более дешевые препараты, неселективные НПВП, такие как диклофенак и др. Это усиливает риск развития повреждений. ИПП практически в 2 раза уменьшают риск развития повреждений ЖКТ, снижают вероятность желудочно-кишечных кровотечений.

В консенсусе ACCF/ACG/AHA (2008), в котором приняли участие эксперты американской ассоциации кардиологов, гастроэнтерологов, эндокринологов, дана оценка показаний к проведению антиагрегантной терапии (в том числе применению АСК) и НВПВ. Рекомендовано обязательно оценивать факторы риска, прежде всего максимальные и умеренные, а также проводить тест на наличие H. pylori. У пациентов с положительным ответом на H. pylori при остальных равных условиях в 2—3 раза выше риск развития повреждения ЖКТ при приеме НПВП. При обнаружении факторов риска с высокой и умеренной градацией рекомендуется назначать ИПП на весь период приема повреждающего препарата. Если таких факторов риска не обнаружено, то оценивается наличие других факторов, с меньшим риском. При выявлении хотя бы одного фактора риска имеется основание для назначения ИПП. Таким образом, в реальной клинической практике почти всем пациентам необходимо назначать ИПП на время приема НПВП и антиагрегантов.

В российских клинических рекомендациях по рациональному применению НПВП от 2018 г. предлагается оценивать сердечно-сосудистые и желудочно-кишечные риски: если риски низкие, то можно назначать любой НПВП; если умеренные, то рекомендуется селективный или неселективный в сочетании
с ИПП. Важно сохранять дифференцированный
индивидуальных подход к назначению НПВП.

Какой ИПП выбрать? В России омепразол является наиболее востребованным из всех ИПП, его продажа составляет почти 90% от всех продаж ИПП. Почему? Этот препарат первым появился в мире
и в России, он хорошо изучен, показал эффективность и безопасность. Действие омепразола на беременных, лактирующих женщин отдельно не изучалось, но он все равно назначался через консилиум. На основании данных о длительном его применении сделали вывод о том, что препарат безопасен для беременных. Теперь в инструкции к омепразолу, в частности к омезу, прописано, что его можно применять беременным и детям. Длительное применение омепразола тоже безопасно. Омепразол под торговым названием «Омез» включен в Оранжевую книгу FDA. Это значит, что он имеет доказанную не только биологическую, но и терапевтическую эквивалентность, а также безопасность. Не каждый генерический (воспроизведенный) препарат обладает такими свойствами. Для изучения действия омепразола при НПВП-ассоциируемых повреждениях ЖКТ проведено до­статочно большое количество рандомизированных контролируемых исследований. Изучалась сравнительная эффективность омерпазола с ранитидином, мизопростолом и т. д. Эти исследования показали его результативность для заживления всех типов поражений, а также длительную ремиссию после лечения, отсутствие высокой частоты развития сердечно-сосудистых осложнений. Доза АСК не влияет на эффективность омепразола у пациентов, которые проходят двойную антиагрегантную терапию.

Иногда можно услышать мнение, что пантопразол эффективнее омепразола. Исследования, в кото­рых сравнивался пантопрозол в двух дозировках
20 и 40 мг и омепразол в минимальной терапевтической дозировке 20 мг показали, что у больных с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, достоверных различий не выявлено. Пантопразол в максимальной дозировке давал такую же положительную динамику, как и омепразол в минимальной дозировке. Таким образом, пантопразол не доказал своего преимущества в профилактике повреждений слизистой оболочки ЖКТ на фоне приема АСК.

Все ИПП имеют сопоставимый риск лекарственного взаимодействия с НПВП, которые метаболизируются через CYP2С19. Риск межлекарственных взаимодействий омепразола и НПВП невысокий: по данным сайта drugs.com, не выявлено лекарственных взаимодействий омепразола с НПВП (диклофенак, ибупрофен, мелоксикам, парацетомол).

Таким образом, пациентам, которые длительно применяют НПВП, АСК или клопидогрел, рекомендуется длительно применять и омепразол. Безопасность длительного приема омепразола показана в РКИ: больные с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью принимали омепразол в стандартной терапевтиче­ской дозе длительно (до 12 лет), при этом отмечено, что злокачественное перерождение слизистой оболочки желудка и пищевода отсуствовало.

Ю. Х. Мараховский:

— Хотел бы обратить внимание на значение H. pylori в индукции различных проявлений гастропатии, в том числе эрозивно-язвенного типа. В Витеб­ском регионе было проведено специальное исследование для определения факторов риска гастропатии у пациентов с ревматоидным артритом при длительном приеме НПВП. Было выяснено, что, во-первых, американские рекомендации не позволяют достоверно определить факторы риска, а во-вторых, что в этой группе пациентов H. pylori не является существенным фактором риска для развития гастропатии эрозивно-язвенного типа, индуцированной НПВП. Это свидетельствует о наличии популяционных особенностей, в связи с чем требуется более критическое отношение к выводам исследований, проведенных на американской популяции.

А. В. Воробей, зав. кафедрой хирургии БелМАПО, руководитель Центра реконструктивной хирургической гастроэнтерологии и колопроктологии, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент НАН Беларуси:

— Для хирургов кровотечение — одна из 7 экстренных патологий. В СССР считали, что кровотечение может быть только язвенным. Но исследование, проведенное в 1974 г., показало, что на язвенную болезнь приходится только 70% от всех желудочных кровотечений. О гастропатии и гастродуодените еще не знали. В 2003 г. на язвенную болезнь, по данным рос­сийских гастроэнтерологов, приходилось не более
43% кровотечений. Сегодня гастропатия и эрозивный гастродуоденит составляют четверть кровотечений.
В 2008 г. нами была написана монография, в которой разбирались неязвенные источники желудочных кровотечений. Сегодня гастропатия занимает 35% кровотечений. По данным ВОЗ, в 1990 г. на язвенную болезнь приходилась только одна треть кровотечений среди гастродуоденальных. В 10-й городской клинической больнице, на базе которой функционирует Городской центр гастродуоденальных кровотечений,
в 2018 г. прошли лечение около 1800 пациентов, при этом 39% кровотечений вызваны язвенной болезнью, около 2% — пептической язвой. Гастродуоденитом
и гастропатией в общем страдал каждый 10-й пациент.

Сегодня в Беларуси нет проблемы клипирования кровоточащего при язве сосуда. Этой технологией владеют практически в каждом крупном стационаре. Но с гастропатиями ситуация становится все хуже. Каждый 10-й пациент попадает с кровотечением
в стационар на почве гастропатии или из-за ее последствий. Пожилого пациента с атеросклерозом
и диффузно кровоточащей слизистой спасти сложно, последние годы мы оказываемся в очень тяжелом положении. Поменялась специфика кровотечений
и их тяжесть. У пациентов с гастропатией при кровотечении риск летальных исходов выше, чем у больных с язвой. Угрожающих жизни язвенных кровотечений — менее 5%, стрессовых язв — около 10%, НПВП — почти 25%.

Ю. Х. Мараховский:

— Проанализировав хирургические протоколы
с акцентом на желудочно-кишечные кровотечения, мы обнаружили в них упоминание о двух блокаторах
H2-гистаминовых рецепторов. Думаю, нужно внести изменения в хирургический клинический протокол.

А. В. Воробей:

— Согласен. В протоколах гастроэнтерологов гастропатия встречается всего 2 раза в связи с циррозом печени, при этом не объясняется, что под ней понимается.

Ю. Х. Мараховский:

— Совершенно верно. Важно определиться с самим понятием гастропатии, ее вариантностью. В 2017 г. при разработке протокола отдельный раздел был посвящен гастропатии, но он не прошел экспертную оценку. Его пришлось убрать, потому что протокол рассматривался 3 года. Надеюсь, что в следующем году мы включим этот раздел.

И. С. Романова:

— Для организма человека все лекарственные средства являются ксенобиотиками и он направляет все силы на то, чтобы как можно быстрее вывести чужеродные вещества. Комплекс биохимических, физико-химических процессов (биотрансформация) делает лекарственное средство более полярным, водорастворимым, соответственно легко выводимым из организма. Выделяют 2 реакции: первой фазы — матаболическая трансформация, второй фазы — конъю­гация. Центральное место в метаболизме большинства лекарственных препаратов, в том числе ИПП, отводится цитохрому P450 (согласно инструкции по медицинскому применению). В метаболизме ИПП принимают участие 2 основные изоформы цитохрома Р450 — CYP2С19 и CYP3А4, и две дополнительные — CYP2C9, CYP2D6. Согласно исследованию
in vitro
наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3А4 отмечено у пантопразола. Наибольшее ингибирующее действие по отношению к CYP2С19 проявляет лансопразол, наименьшее — омепразол, эзомепразол, пантопразол, еще ниже эффект у рабепразола. В клинической практике мы обсуждаем два основных принципа в лекарственном взаимодействии: фармакокинетическое и фармакодинамическое. Фармакокинетическое проявляется на всех этапах фармакокинетики препаратов: всасывании, распределении, метаболизме, выведении. Влияние изменений концентрации препарата при межлекарственном взаи­модействии обнаруживается либо в крови, либо
в месте его действия.

Ю. Х. Мараховский:

— Сегодня серьезной проблемой становится лекарственное взаимодействие с БАДами, в которых содержатся экстракты растений, оказывающих существенное влияние на метаболизм через цитохром Р450.

И. С. Романова:

— К сожалению, мы обычно упускаем влияние пищевых продуктов, БАДов на эффективность назначаемых лекарственных средств. Чаще уделяется внимание межлекарственному взаимодействию.
В частности, данные о лекарственном взаимодействии ИПП с другими препаратами можно найти на фармацевтической площадке www.drugs.com. Все ИПП в большей или меньшей степени имеют риски лекарственного взаимодействия. Эти данные отражены в инструкции по медицинскому применению к каждому ИПП. Преимущественно обсуждается взаимодействие с препаратами для лечения ВИЧ-инфекций, с антиконвульсантами, седативными препаратами, мио­релаксантами, многими антидепрессантами, витамин K-зависимыми антикоагулянтами, антиагрегантами, диазепамом, фенобарбиталом, метотрексатом, циклофосфамидом.

Повышение рН желудочного сока на фоне применения ИПП — один из гипотетических механизмов, лежащих в основе взаимодействий между ними
и другими препаратами. Благодаря способности снижать кислотность желудочного сока, ИПП могут потенциально изменять растворимость других веществ или нарушать их высвобождение из лекарственных форм с рН-зависимой растворимостью. Такой тип взаимодействия является специфическим для группы препаратов, а следовательно, его характер не различается между отдельными ИПП.

Лекарственное взаимодействие возможно также при назначении ИПП с субстратами, ингибиторами либо индукторами белков-переносчиков системы
Р-гликопротеина. Лекарственных средств, заинтересованных в транспортной системе Р-гликопротеина, достаточно много. К ним относятся дигоксин, циметидин, такролимус, нифедипин, кетоконазол, амитриптилин. У этих препаратов есть риски взаимодействия с ИПП.

Важную позицию в межлекарственном взаимодействии занимает система цитохрома Р450. Нужно помнить, что существуют факторы, которые могут повлиять на активность изоферментов цитохрома Р450 и тем самым определять индивидуальный фармакологический ответ. Такими факторами являются сопутствующие заболевания (печени, почек, кишечника, сердечно-сосудистой и респираторной систем), совместное применение лекарственных средств, которые могут быть ингибиторами или индукторами цитохрома Р450 (имеет значение характер пищевого рациона, компоненты которого также могут быть ингибиторами или индукторами цитохрома Р450, например некоторые фруктовые соки), и, конечно, генетический полиморфизм изоформ цитохрома Р450.

Данные, касающиеся лекарственного взаимодействия in vitro, иногда не отражают получаемые клинические эффекты in vivo.

Обычно перечисляют достаточно много препаратов, которые могут вступать во взаимодействие
с омепразолом. Это связано с тем, что омепразол действительно хорошо изучен. Оценивалось влияние омепразола на фармакокинетику антацидов, мето­пролола, НПВП, препаратов железа и теофиллина,
но проведенный анализ не выявил клинически значимых изменений.

Установлено, что омепразол в суточной дозировке, не превышающей 20 мг, оказывает стереоселективный эффект на метаболизм в печени варфарина, препятствуя CYP2C19-опосредованной трансформации R- энантиомера (но не S). Как следствие, в крови незначительно нарастает среднее содержание R-варфарина. Соответственно, эта дозировка не будет клинически значимой для пациентов, которым необходима длительная терапия кардиопротективными препаратами.

Совместное назначение омепразола и НПВП безопасно, так как риск лекарственного взаимодействия низкий в связи с тем, что большинство НПВП метаболизируются через CYP2С9 (диклофенак, мелоксикам, нимесулид), а основной путь метаболизма омепразола — CYP2С19. Следовательно, ИПП можно рекомендовать совместно с НПВП пациентам, имеющим высокий риск со стороны ЖКТ. Именно для таких пациентов следует рассмотреть назначение ИПП на весь срок приема НПВП. Юрий Харитонович, как вы к этому относитесь?

Ю. Х. Мараховский:

— Полностью поддерживаю. Но на практике при длительном применении назначенных препаратов нужно обеспечить адекватный мониторинг их эффективности и безопасности. Для этого требуются соответствующие технологии, рядом из которых мы не располагаем. Клинические фармакологи не всегда выполняют свою основную задачу — проведение терапевтического мониторинга лекарственных препаратов. Сколько извещений о нежелательных реакциях отправили клинические фармакологи по НПВП
в Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении? Согласно официальным данным, нежелательные эффекты при желудочно-кишечных заболеваниях составляют всего 3% от всех сообщений.

И. С. Романова:

— Мне сложно оценить обстановку в целом по республике, но в Минске в 2018 г. врачами-клиниче­скими фармакологами в Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении направлено более 70 извещений о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата (из них семь на НПВП).

Ю. Х. Мараховский:

— Доказательства не требуются, нужно сообщить только факт. Но часть специалистов боятся наказания, не хотят отправлять сообщение, потому что думают, что их потом могут обвинить в неправильном назначении.

И. С. Романова:

— Врачи-клинические фармакологи процедуру заполнения извещения о нежелательной реакции знают прекрасно. Пользуясь случаем, хотелось бы обратить внимание практикующих врачей, оказывающих стационарную и амбулаторную помощь нашим пациентам, провизоров и фармацевтов на необходимость заполнения извещения не только о нежелательной реакции, но и об отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата.

Любое лекарственное средство, в том числе ИПП, может вызывать побочные эффекты. Центр экспертиз
и испытаний в здравоохранении в разделе «Безопасность» представляет информацию о нежелательных реакциях, которые могут возникнуть при длительном приеме ИПП, уровень исследований разный: от проспективных исследований до анализа «случай — контроль».

Установлено влияние на всасывание витаминов В12 и минералов, в частности риск развития гипомагнемии, чего можно ожидать у пациентов, которые в том числе длительно принимают петлевые или тиазидные диуретики.

Очень редкий побочный эффект — ИПП-индуцированный острый интерстициальный нефрит. Такая ассоциация уже может возникнуть в самом начале лечения ИПП. Данные о таком нефрите появились
в 1999 г., на сегодняшний день идентифицировано
64 случая, причем 31% определенно связан с приемом ИПП.

ИПП-индуцируемая гипохлоргидрия может усиливать поступление патогенов с пищей в организм
и повышать риск инфекций. Специфические инфекции, связанные с приемом ИПП, включают в себя негоспитальные и госпитальные пневмонии, псевдомемб­ранозный колит, вызванный Clostridium difficile, бактериальные гастроэнтериты. Эти риски установлены, но менять режим приема ИПП, пока такая опасность не будет явной, не рекомендуется.

В последних публикациях 2019 г. по выявлению причинно-следственной связи между приемом ИПП и риском развития деменции и болезни Альцгеймера утверждается, что такой связи не обнаружено.

Есть информация о рисках развития полипов желудка на фоне приема ИПП, влиянии на повышение уровня хромогранина А (что может искажать результаты исследований при проведении диагностического обследования с целью выявления нейроэндокринных опухолей). Длительный прием ИПП может ассоциироваться с развитием гиперплазии, эндохромофинных клеток, гиперпластических полипов желудка. Сегодня общепринятое мнение заключается в том, что указанные состояния редко приводят к образованию злокачественных опухолей.

Опубликованы данные, касающиеся длительного приема ИПП у пациентов с ГЭРБ. По данным ФГДС, не было обнаружено рака пищевода у пациентов, которые непрерывно принимали омепразол
в дозе 20 мг (80% пациентов) до 12 лет. Вывод исследователей: длительная терапия омепразолом является эффективной и хорошо переносится пациентами с ГЭРБ.

Все обсуждаемые выше риски отражены в инструкции по медицинскому применению ИПП в рубрике «Меры предосторожности».

В клинической практике мы по возможности назначаем ИПП в минимальной эффективной дозе,
с учетом всех возможных рисков возникновения нежелательных реакций. Однако на сегодняшний день не разработана стратегия минимизации установленных побочных эффектов ИПП. При взвешенном назначении ИПП их преимущества превышают потенциальные риски.

В случае необходимости ИПП могут назначаться беременным женщинам. Показанием для назначения ИПП в период беременности чаще всего является обострение кислотозависимых заболеваний, проявляю­щихся изжогой.

Метаанализ, включающий результаты 60 исследований (134 000 пациенток), показал, что имеющиеся на сегодня данные не позволяют предполагать высокий риск нежелательных эффектов ИПП в отношении матери и плода. Международный опыт по применению омепразола в период беременности отражен
в шведском медицинском регистре рождаемости.
У 262 новорожденных и их матерей, которые принимали омепразол в I триместре беременности, риски врожденных дефектов были сопоставимы с общим уровнем врожденных аномалий в регистре.

Еще одна группа пациентов, заслуживающих внимание при назначении ИПП, — пациенты с хрониче­скими заболеваниями печени. Последние публикации, в частности обзор 2018 г., посвященный безопасности применения ИПП у пациентов с патологией печени, включающий результаты 69 исследований, признает омепразол безопасным при нарушении функции печени, включая цирроз А и В класса, но его доза не должна превышать 20 мг. Пантопразол и лансо­празол признаны небезопасными, поскольку при такой патологии концентрация этих препаратов в плазме крови может повышаться в 4—8 раз.

Ю. Х. Мараховский:

— Наши врачи отлично знают, что лечение должно быть комплексным и патогенетическим. Но именно этот тезис заставляет врача страховаться и назначать терапию бездумно, без учета анамнеза, индивидуальных факторов риска, лекарственных взаимодействий.

А. В. Воробей:

— Хотел бы процитировать вывод из кандидат­ской диссертации моего аспиранта П. В. Минковича (2010): «После хирургического лечения пациентов необходимо направить в специализированный гастроцентр для оценки типа метаболизма омепразола путем жидкостной хроматографии для принятия практического решения об эффективности индивидуальной дозировки омепразола. В качестве скрининг-теста при подозрении на наличие быстрого метаболизма омепразола может быть рекомендовано проведение динамической интрагастральной pH-метрии с акцентом на ощелачивание в антральном отделе желудка. Индивидуальное повышение дозы ИПП показано при удержании рH на уровне 4,0 менее 50% всей продолжительности рH-метрии».

Ю. Х. Мараховский:

— Да, была разработана и сопоставлена методика интрагастральной рH-метрии и с акцентом на ощелачивании в антральном отделе. Оказалось, что именно эта функциональная характеристика четко отражает скорость метаболизма. Но, к сожалению, после удачной защиты этой работы продолжения не последовало.

Итак, подведем краткий итог. Прежде всего ответим на поставленные вопросы. Практическими врачами ИПП избыточно назначаются, редко своевременно отменяются, достаточно часто назначаются без показаний в период госпитализации и применяются длительно, при этом без соответствующих показаний. Врачам следует соблюдать основные показания для применения ИПП.

Вызывают ли ИПП, и в частности омепразол, рак желудка? Нет доказательств повышения риска развития рака желудка, связанного с длительным приемом ИПП. Практическим врачам следует запомнить, что ИПП, в частности омепразол, не повышают риск развития рака желудка и другой локализации! Какой ИПП эффективнее при лечении гастропатии, индуцированной НПВП? Все варианты ИПП, зарегистрированные
в Республике Беларусь, имеют одинаковую эффективность при гастропатии, индуцированной НПВП. К такому выводы пришли эксперты стран СНГ, и этот согласительный документ опубликован в 2018 г. Для профилактики НПВП-индуцированных язв рекомендуется использовать ИПП у пациентов, которые имеют хотя бы один фактор риска желудочно-кишечных кровотечений: возраст 60 лет и старше, имеющие в анамнезе язвы, сопутствующее применение кортикостероидов, антикоагулянтов или антиагрегантов.

Какой ИПП безопаснее? Все варианты ИПП имеют одинаковый спектр безопасности. Как осуществить гастропротекцию при приеме клопидогрела? Назначить ИПП с учетом индивидуального генетического полиморфизма метаболизма. Потенциальный кардио­васкулярный риск одинаково вероятен у омепразола, пантопразола, лансопразола, эзомепразола, при этом с более высокой вероятностью у лиц, имеющих генетический полиморфизм метаболизма. Большинства опубликованных данных недостаточно для доказательного установления определенной связи между использованием ИПП и риском развития серьезных побочных эффектов. Следовательно, при клинических показаниях ИПП могут быть назначены в наименее эффективной дозе для контроля симптомов.

Сколько по длительности нужно принимать ИПП, чтобы развились такие нежелательные реакции побочные эффекты, как дефицит витамина В12, уменьшение магния в крови, перелом бедра? Более 1 года в режиме ежедневного приема. Проведена метааналитическая оценка комбинации ИПП с 10 классами лекарственных средств. Авторы обнаружили незначительное повышение риска нежелательных реакций при комбинации ИПП с антиагрегантами (antiplatelet drugs), бисфосфонатами (bisphosphonates), антибиотиками (antibiotics), антикоагулянтами (anticoagulants), метформином (metformin), нельфинавиром (nelfinavir), причем для всех индивидуальных представителей ИПП.

 

Подготовила М. Елистратова.

Фото автора.

 






Медучреждение: Редакция журнала "Здравоохранение"