Синдром Шерешевского — Тернера в практике кардиолога

Клинические проявления синдрома Шерешевского — Тернера впервые описаны Н. А. Шерешевским в 1925 г. и, независимо, Н. Turner в 1928 г., а хромосомные мутации установлены в 1959 г. Традиционно пациенток консультирует врач-эндокринолог в связи с ма- лорослостью, нарушением развития из-за де-фицита половых гормонов для решения ассоциированных с этими явлениями клинических вопросов. Изучение коморбидности — одно из приоритетных направлений медицинских исследований в последние годы. В связи с про- грессированием комплексной патологии сердечно-сосудистой системы формируется прогноз для жизни пациенток данной группы. Наблюдения за ними выявили целесообразность кардиологического обследования и лечения. Рассмотрим принципы консультирования кардиологом пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера, генетическим заболеванием, ассоциированным с коморбидной патологией.

Распространенность указанного синдрома составляет 25—55 случаев на 100 000 женщин. Диагностируется в течение первых 6 нед у трети пациенток, еще у трети — в детском возрасте из-за патологии, выявляемой педиатром, остальные случаи — в пубертатном периоде.

При обследовании пациенток выявляется комплексная патология: низкорослость (100%); черепные уродства; микрогнатия (60%), высокое «арочное» небо (38%); короткая шея (40%); низко посаженные повернутые уши; перепончатая шея (25%), низкий рост волос сзади (42%); множественные пигментные невусы (26%); гипо- пластичные и/или недоразвитые соски; укорочение четвертой метакарпальной кости (37%); искривление в локтевом суставе (47%); лимфатическая обструкция, отек рук и ног (22%); ги-первыпуклые, тонкие и хрупкие ногти (13%); почечные анатомические уродства, подковообразные почки (40%); первичный гипогонадизм (96%); тироидит Хашимото, гипотиреоз (44%); искривление в коленных суставах (35%) [1].

Диагностика аномалий кариотипа (45,Х (45,Х/ 46,ХХ, структурная патология Х-хромосомы) про-водится с помощью генетического тестирования и ПЦР-анализа. Для синдрома Шерешевского— Тернера характерен мозаицизм. При этом клиническом состоянии не все клетки человека содержат одинаковые хромосомы: могут присутствовать две или более генетически различные клеточные популяции. Наиболее часто выявляется вариант 45х/46хх, а 45,Х/ 46,Хг(Х) — один из самых редких. Поиск ано-мальной Y-хромосомы определяет прогноз из- за развития опухоли: гонадобластома или дисгерминома. Последняя ассоциирована с плохим прогнозом из-за метастастатического роста [2].

Факторами риска по кардиологической летальности пациенток с синдромом Шерешев- ского — Тернера являются врожденные сердечно-сосудистые заболевания, диссекция аорты, ишемическая болезнь сердца [3]. Расчетное снижение продолжительности жизни в возрасте 1 года составляет 12,5 года, а для групп в возрасте 20 и 40 лет соответственно 11 и 10 лет [4]. При этом наибольшая смертность установлена среди имеющих кариотипы 45,Х и isoXq [5]. При анализе смертности в разных возрастных группах оказалось, что с увеличением возраста увеличивался вклад сердечно-сосудистой и респираторной патологии, а вклад влияния врожденных аномалий сердца уменьшался [6].

Скрининг сердечно-сосудистой патологии осуществляется следующим образом. Всем пациенткам при диагностике синдрома проводится обследование кардиолога с экспертизой врожденных пороков сердца, комплексное обследование с измерением артериального давления на всех конечностях, а также качественная визуализация сердца, аортального клапана, дуги аорты, легочных вен [7]. Изучение ком-плексной сосудистой патологии при синдроме Шерешевского — Тернера способствовало формулированию рекомендаций по визуализации: в связи с тем, что эхоКГ рекомендовано для диагностики в раннем возрасте, МРТ следует использовать у старших девочек и взрослых, которые способны перенести процедуру без седатации. Визуализация рекомендуется каждые 5—10 лет, при этом модальность повторения тестов неспецифична [8].

Рекомендуется проводить ежегодный скрининг заболеваний сердечно-сосудистой системы у взрослых с целесообразным измерением массы тела, роста, артериального давления, биохимических показателей крови (гликемии и НЬА1с, креатинина, мочевины, электролитов, печеночных трансаминаз, липидного профиля — если он не изменен, то повторно контролировать через более редкие интервалы), общего анализа мочи и показателей гормонов щитовидной железы [9].

Наряду с традиционными факторами риска ишемической болезни сердца (артериальная гипертензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, дислипидемия, ожирение), имеются и специфические (дефицит эстрогенов, дефицит гормона роста, статус гиперкоагуляции и тромбообразования) [6]. Факторами, определяющими летальность от ИБС, являются: аномалии сердца, эндотелиальная дисфункция, ожирение, артериальная гипертензия, гиперли- пидемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет и дефицит эстрогенов [3]. Клиническое течение синдрома связано с развитием вторичной артериальной гипертензии из-за коарктации аорты, гипоплазии дуги аорты, мальформации почечных сосудов и при вторичной почечной дисфункции [6]. Ассоциированная патология увеличивает риск прогрессирования сердечнососудистой патологии по сравнению с популя- ционными группами, не имеющими генетической патологии. Это следует учитывать при планировании диспансерных мероприятий.

Скрининговыми критериями для выявления коарктации аорты по анамнезу являются головная боль, носовое кровотечение, слабость в ногах. Объективное обследование выявляет шум над аортой с распространением по току крови. При комплексном обследовании порока у пациентки устанавливают признаки перераспределения крови по крупным сосудам: различие в артериальном давлении (>20/10 мм рт. ст.) между верхними и нижними конечностями или правой и левой рукой, а также изменения формы тени аорты при рентгенографическом исследовании органов грудной клетки с верификацией по данным эхоКГ и других тестов визуализации [10].

Для диагностики артериальной гипертензии следует использовать существующие клинические рекомендации, при этом следует учесть некоторые особенности данной клинической группы. В рамках концепции старения сосудов следует рассматривать результаты популяционных исследований при синдроме Шерешевского — Тернера, которые продемонстрировали увеличение показателей систолического и диастоличес- кого артериального давления с возрастом пациенток. Установлена корреляционная связь между увеличением индекса массы тела и повышением показателей систолического и диас- толического артериального давления [11]. Целевым показателем индекса массы тела считается значение не более 25 кг/м2 [9]. На основании этих фактов немедикаментозные способы коррекции артериального давления столь же актуальны, как и для других групп пациентов с арте-риальной гипертензией. При выявлении офисного артериального давления более 130/80 мм рт. ст. следует выполнить суточное мониториро- вание артериального давления. Целевые показатели среднего дневного артериального давления соответствуют значению 130/80 мм рт. ст. При лечении пациентке дают только советы по изменению образа жизни при значениях артериального давления от 130/80 до 140/90 мм рт. ст. при отсутствии признаков прогрессирования кар- диальной патологии. При наличии коарктации аорты, бикуспидального аортального клапана и дилатации аорты следует начать медикаментозную антигипертензивную терапию, при показателях не менее 140/90 мм рт. ст. медикаментозную терапию следует провести при отсутствии структурных изменений аорты [9]. Эти рекомендации основаны на первичных данных выявления линейной взаимосвязи между систолическим артериальным давлением и диаметром корня аорты (r=0,5; р=0,003) [12]. Артериальная ги- пертензия является фактором риска развития диссекции аорты [3], а структурным фоном для развития этой неотложной ситуации являются дилатация восходящей аорты, элонгация дуги аорты, коарктация аорты, бикуспидальный аортальный клапан [8].

Старение сосудов и прогрессирование сосудистой патологии отмечается при наличии сахарного диабета. Нарушение толерантности к глюкозе встречается у 50% пациенток [9], распространенность диабета 2-го типа определяется встречаемостью генетического варианта: для делеции Хр распространеность диабета составляет 9% относительно общей популяции, при 45,Х — 18%, Хр — 23%, изохромосоме Хр — 43%. При этом развивается сосудистая симпатическая дисфункция из-за формирования диабетической автономной нейропатии, дефицита эстрогенов и дисбаланса в системе ренин-ангиготензин-альдостерона [6]. Лечение пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера целесообразно проводить совместно с кардиологом и эндокринологом.

Мониторирование течения кардиологической патологии проводится по показаниям, при арте-риальной гипертензии — ежегодно. Для пациенток с практически нормальным артериальным давлением и сердечно-сосудистой системой повторная визуализация сердца и аорты осуществляется при переводе в клинику для взрослых по возрасту пациентов, перед беременностью, при первичном выявлении артериальной гипер- тензии. Если уже проводилась сонография сердца, то по возрасту показана МРТ и дальнейшая визуализация каждые 5—10 лет. В случае выявления сердечно-сосудистого заболевания показано мониторирование и лечение у кардиолога по программам наблюдения, соответствующим выявленному заболеванию [7].

У пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера наблюдается атерогенный характер изменения липидограммы: повышение липопро- теинов низкой плотности и триглицеридов, снижение липопротеинов высокой плотности [13]. При наличии сердечно-сосудистого заболевания, сахарного диабета 1-го и 2-го типа с поражением органов-мишеней, хронической болезни почек со скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 и значением по шкале SCORE 10% и более пациентку следует отнести к очень высокому риску. Высокий риск устанавливается при семейной дислипидемии, тяжелой артериальной гипертензии, сахарном диабете без осложнений, умеренно сниженной скорости клубочковой фильтрации 30—59 мл/мин/1,73 м2 и значении по шкале SCORE 5% и более, но менее 10%. Умеренный риск— при значении SCORE 1% и более, но менее 5% за 10 лет, а также при семейном анамнезе кардиальной патологии, абдоминальном ожирении, низкой физической активности, изменениях значений холестерина, триглицеридов, С-реактивного белка, установленных тест-системами высокой чув-ствительности. Низкий риск определяют при значении SCORE менее 1% и отсутствии факторов риска. Целевыми значениями для группы очень высокого риска будет величина липопротеинов низкой плотности менее 1,8 ммоль/л, высокого риска — менее 2,5 ммоль/л, умеренного риска — менее 3 ммоль/л. Целевым значением липопро- теинов высокой плотности для женщин является значение более 1,2 ммоль/л [14].

После лабораторного подтверждения гипер- холестеринемии следует определить процент снижения уровня холестерина у конкретной пациентки до целевого значения в зависимости от подгруппы риска. Далее подбирают препарат и соответствующую условиям дозировку статина. Так, для снижения липопротеинов низкой плотности до 55% следует использовать розувастатин 20 мг или аторвастатин 80 мг в сутки, а для снижения на 63% — только розу- вастатин в дозе 40 мг в сутки [15] (по таблице FDA — Food and Drug Administration, США).

Для достижения целевого уровня липидограм- мы следует назначать статины в наибольшей ре-комендованной дозе или максимальной по переносимости у данной пациентки. При непереносимости статинов рекомендуется использовать сек- вестранты желчных кислот или препараты никотиновой кислоты; в этих условиях возможно применение ингибиторов абсорбции холестерина — одних или в комбинации с секвестрантом желчных кислот, или с препаратом никотиновой кислоты. Если целевой уровень показателей липидо- граммы не достигнут, то может быть рекомендована комбинация статина и ингибитора абсорбции холестерина или секвестранта желчных кислот, или препарата никотиновой кислоты. Целевые значения триглицеридов менее 1,7 ммоль/л достигаются назначением фибратов [16].

При лечении артериальной гипертензии следует использовать современные клинические рекомендации. Предпочтительными к использованию считаются ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, блокаторы кальциевых каналов, удобной представляется комбинация бета-адреноблокатора и тиазидного диуретика. Возможны их сочетания, за исключением сочетания первых двух групп из-за установленного повышенного риска сердечно-сосудистых событий. При низком риске возможно использование монотерапии с титрованием дозы, при высоком риске целесообразно начать лечение с комбинированных препаратов. В дальнейшем проводится увеличение их дозировок, в том числе титрованием двух и более препаратов до достижения максимальной дозы каждым из препаратов. При выявлении резистентной артериальной гипертензии может быть использовано 3—4 и более групп препаратов при достижении максимальной дозы каждым из этих препаратов. Оптимально сочетание ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или бло- катора рецепторов ангиотензина в сочетании с блокатором кальциевых каналов в максимальных дозах и тиазидным диуретиком. В дальнейшем тестируется уровень ренинемии. При низких показателях ренина дополнительно назначают блокаторы рецепторов альдостерона, при умеренном повышении — блокатор альфа-адренорецепторов, при высоком уровне целесообразно использовать бета-адреноблокатор.

При анализе электрокардиограмм пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера установлено, что часто встречается блокада задней ветви левой ножки пучка Гиса, ускоренное атрио- вентрикулярное проведение и патология зубца Т, происходит укорочение интервала PR и удлинение интервала QT, суррогатного маркера гетерогенности реполяризации, приводящего к фатальному исходу. В связи с этим необходимо тестирование ЭКГ при назначении препаратов, удлиняющих интервал QT [17]. Для скрининга вероятного синдрома удлиненного интервала QT следует использовать соответствующие критерии [18]. При проведении генетического типиро- вания пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера установлены связь удлиненного QT с кариотипом 45Х; гены SCN5A и KCNH2 (при большом удлинении QT), а также ген KCNE2 (при малом удлинении QT) [19]. Для выявления группы риска среди кровных родственников по внезапной сердечной смерти у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT и для их динамического наблюдения можно использовать адреналиновую пробу. При проведении тестирования следует пользоваться современными рекомендациями Европейского общества кардиологов по диагностике желудочковых аритмий [20]. Все рассмотренные методы поиска синдрома удлиненного QT следует широко применять при консультировании пациенток с синдромом Ше-решевского — Тернера.

В соответствии с современными клиническими рекомендациями, синдром удлиненного QT диагностируется при повторной записи 12-канальной ЭКГ с выявлением QTc >480 мс или при значении более 3 баллов по шкале риска синдрома удлиненного QT. Независимо от продолжительности QT синдром удлиненного QT диагностируется по наличию типичных генетических мутаций. Диагноз синдрома удлиненного QT устанавливается по ЭКГ при QTc >460 мс в повторной 12-канальной ЭКГ у пациентов с необъяснимыми синкопальными эпизодами при отсутствии вторичных причин удлинения интервала QT [20].

Для всех пациенток с синдромом удлиненного QT рекомендуются следующие направления модификации образа жизни: 1) избегать препаратов, удлиняющих интервал QT (http:// www.crediblemeds.org); 2) коррекция дизэлектролитемии (гипокалиемии, гипомагниемии, гипокальциемии) вследствие диареи, рвоты, метаболических нарушений; 3) избегать триггеров генотипической аритмии (плавание с нагрузкой, особенно при LQTS1, и громких звуков при LQTS2). При медикаментозном лечении для клинически диагностированного синдрома удлиненного QT пациенткам рекомендованы бета-адреноблокаторы. При случайных мутациях синдрома удлиненного QT последние должны рекомендоваться при нормальном интервале QT. При предшествоваших остановках сердца при использовании бета-адреноблокаторов имплантация кардиовертера-дефибриллятора рекомендована пациентам с синдромом удлиненного QT. В дополнение к бета-адреноблока- торам следует рекомендовать имплантацию кардиовертера-дефибриллятора у пациенток с синдромом удлиненного QT, перенесших синкопе и/или желудочковую тахикардию при приеме адекватных доз бета-адреноблокаторов. Симпатическая денервация левых отделов должна рекомендоваться при симптомном синдроме удлиненного QT: а) бета-адреноблокаторы неэффективны, имеется непереносимость, противопоказаны; б) терапия путем имплантации кардиовертера-дефибриллятора противопоказана или отклонена; в) пациенткам при использовании бета-адреноблокаторов с отмеченны-ми множественными шоками при терапии имплантированным кардиовертером-дефибрилля- тором [20].

Важным направлением консультативной поддержки пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера является период наблюдения при беременности и в родах. Уже 20 лет существует технология фертилизации с помощью донорских яйцеклеток, при этом в США в 1997 г. из 258 женщин в программе помощи 52% получали лечение в связи с синдромом Шерешевского — Тернера [21]. Возможно появление пубертата у 10% пациенток при соматических признаках синдрома Шерешевского — Тернера, при этом спонтанная беременность возможна у 2% женщин этой группы [22]. Течение беременности у них сопровождается увеличением риска материнской смертности в 150 раз относительно общей популяции беременных женщин [23].

При планировании беременности пациентке с синдромом Шерешевского — Тернера сообщают о возможности наследования генетических аномалий при спонтанной беременности, что требует участия в консилиуме специалиста по медицинской генетике. Обсуждается возможность влияния на течение беременности сердечно-сосудистых (артериальная гипертен- зия, преэклампсия, разрыв аорты) и метаболических осложнений (сахарный, гестационный диабет), возможных осложнений при использо-вании медицинских технологий поддержки в родах (в 85% случаях выполняется кесарево сечение). Из-за развития акушерских или сердечно-сосудистых осложнений для плода возможны преждевременные роды, задержка внутриутробного развития и появление потребности в интенсивной терапии, относящейся к новорожденному [24].

Скрининг до беременности включает: обследование кардиолога на наличие врожденного порока сердца с оценкой степени гемодинами- ческих нарушений; проведение ЭКГ, эхоКГ, МРТ, контроль артериальной гипертензии, обследование углеводного обмена (гликемия натощак и НЬА1с), УЗИ абдоминальное и исследование функции печени, почек, тест Papanicolaou и ультразвуковое гинекологическое исследование [25]. Беременность противопоказана при наличии данных анамнеза по хирургическому лечению аорты, диссекции аорты, дилатации аорты с максимальным размером более 25 мм/м2 или 35 мм, коарктации аорты, неконтролируемой артериальной гипертензии (несмотря на проводимое лечение), а также при портальной гипертензии с расширением вен пищевода [24].

К осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы при течении беременности следует отнести диссекцию аорты вследствие врожденного порока и артериальной гипертензии. К выделенным факторам прогрессирования, способствующим проявлению осложнения, отнесены индекс размера аорты более 2,0 см/м2, аномалии сердца — 25—50% случаев, артериальная гипертензия — 40—50%, кариотип 45,Х. Артериальная гипертензия, индуцированная беременностью, способствует появлению пре- эклампсии и эклампсии с осложнениями у матери и плода. При первично выявленной артериальной гипертензии на 50% чаще развиваются преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром [25]. Беременность возможна при размере аорты в диаметре менее 25 мм/м2 или 35 мм, если отсутствует связь с коарктацией аорты. В случае верифицированного увеличения дила- тации аорты на 10% и более следует рекомендовать другие техники визуализации (МРТ, КТ или чреспищеводную эхоКГ). Беременность противопоказана при обнаружении документированного расширения аорты [24].

Координированный сердечно-сосудистый мониторинг и эхоКГ показаны в следующие сроки: по окончании I и II триместров; ежемесячно в III триместре, МРТ рекомендовано при увеличении диаметра аорты на 10% и более между двумя исследованиями эхоКГ. В случае развития дилатации аорты потребуется госпитализация в клинику, имеющую кардиохирургичес- кое отделение и роддом с отделением неонатологии и/или неонатологической реанимации при сроке беременности более 32 нед, кардиологическая и хирургическая консультативная помощь специализированного центра; контроль развития легочной системы плода при родах в сроке 25—34 нед; планирование кесарева сечения. При отсутствии дилатации показано кесарево сечение у 85% пациенток после 34 нед вследствие анатомически узкого таза, в зависимости от состояния сердечно-сосудистой системы. Естественные роды протекают с мо- ниторированием артериального давления, при отсутствии диспропорции размеров плода/таза. Рекомендовано использование пособия при родах (вакуум-экстракция или наложение хирургических щипцов). Роды проводятся при участии команды специалистов, включающей кардиолога и кардиохирурга [24].

Следует оценить отношение риск/польза при назначении следующих препаратов во время беременности: амиодарон, клопидогрель, ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов, прасугрела гидрохлорид, пропафенона гидрохлорид, тикагрелор, варфарин. Препараты: аденозин, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы (исключая атенолол), гидралазин, метилдопа, нитраты, нифедипин, соталол, дигоксин, дилтиа- зем, верапамил, флекаинид, фуросемид, не- фракционированный гепарин — оценены как безопасные для применения во время беременности [26]. Низкомолекулярные гепарины ис-пользуются в программе лечения тромбоэмболии легочной артерии при существующей коа- гулопатии (эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 ч или делтапарин 100 МЕ/кг каждые 12 ч; максимальный уровень анти-Ха-активности через 4—6 ч от введения препарата составляет 0,6—1,2 МЕ/мл) [27]. При использовании препаратов, удлиняющих интервал QT, следует дополнительно оценить риск и пользу от их применения при синдроме Шерешевского — Тернера.

В постнатальном периоде сохраняется сердечно-сосудистый риск, вследствие этого следует выполнить мониторирование размеров корня аорты по протоколу обследования на 5-е и 8-е сутки после родов в специализированном сонографическом центре. Во внутриутробном периоде возможно обследование плода путем сонографии и кариотипирования клеток ворсин хориона или амниотической жидкости. Тестирование новорожденного на наличие синдрома Шерешевского — Тернера выполняется при спонтанной беременности [24]. В постнаталь- ный период возможно проведение кариотипи- рования клеток, ПЦР-диагностика и поиск Y-мозаицизма [28].

Современная клиническая кардиологическая практика постоянно совершенствуется благодаря разработке и применению клинических рекомендаций по ведению пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, пороками сердца. Представленные материалы, разработанные зарубежными специалистами, по консультативной кардиологической помощи пациенткам с синдромом Шерешевского — Тернера способствуют формированию обоснованного клинического использования диагностических и лечебных технологий для этой генетически детерминированной па-тологии, сложной при клиническом наблюдении.

Контактная информация:

Казаков Сергей Алексеевич — к. м. н., доцент кафедры кардиологии и ревматологии.

Белорусская медицинская академия последипломного образования.

220013, г. Минск, ул. П. Бровки, 3, корп. 3; сл. тел. 375 17 331-92-82.

Конфликт интересов отсутствует.

Ключевые слова: , , , ,
Автор(ы): Казаков С. А.
Медучреждение: Белорусская медицинская академия последипломного образования