Применение тейкопланина в антибактериальной терапии пациентов с высоким риском развития жизнеугрожающих инфекций

Проблемы современной антибактериальной терапии объясняют возросший интерес к гликопептидным антибиотикам, активным против наиболее устойчивых грамположительных кокков: метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков.

Целью настоящего исследования был анализ клинической, микробиологической эффективности и переносимости лекарственного средства тейкопланина. Под наблюдением находились 42 пациента, которым антибиотик назначали в режимах эмпирической и целенаправленной терапии или с целью антибиотикопрофилактики. Все пациенты получали тейкопланин внутривенно.

Длительность терапии составила от 7 до 28 сут, антибиотикопрофилактики — 24 или 48 ч. У всех пациентов, которым антибиотик назначали с лечебной целью, имелись признаки инфекционного процесса: температура тела выше 37,5°С в течение 2 сут и более, воспалительные изменения в гемограмме и документально подтвержденные очаги инфекции.

В режиме эмпирической антибактериальной терапии тейкопланин назначали при инфекциях, устойчивых к метициллинрезистентным стафилококкам, пенициллинрезистентным пневмококкам, энтерококкам: внутрибольничная пневмония, абсцессы брюшной полости, инфицированные пролежни, послеоперационные раны, инфекции сосудов, инфицированные тромбозы артериовенозной фистулы. После выделения из крови штаммов микроорганизмов, чувствительных к тейкопланину, 9 человек получали его в режиме целенаправленной этиотропной терапии. Троим пациентам тейкопланин был назначен с целью антибиотикопрофилактики раневой инфекции при оперативных вмешательствах, в том числе кардиохирургических. Для контроля побочных и нежелательных реакций после приема тейкопланина проведен лабораторный мониторинг. У пациентов исследовали лабораторные показатели до назначения антибиотиков, через 72 ч после введения первой дозы и по завершении курса антибактериальной терапии.

Достижения современной медицины в области хирургии, кардиологии, трансплантологии, онкологии, реаниматологии стали причинами агрессивной антибиотикотерапии и увеличения числа пациентов с высоким риском развития тяжелых, в том числе и нозокомиальных инфекций, что привело к увеличению заболеваемости инфекциями, вызванными грамположительными микроорганизмами [I]. Инфекции могут проявляться очень разнообразно, поражая кожу, мягкие ткани, верхние и нижние дыхательные, мочевыводящие пути, костную и соединительную ткань. Все чаще регистрируют инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами, которые связаны с имплантацией протезов, катетеризацией магистральных сосудов, приводящие к сепсису, эндокардиту. Появились и распространились штаммы Staphylococcus aureus (MRSA) и коагулазонегативные стафилококки, резистентные к метициллину (MRSE), характеризующиеся устойчивостью ко всем р-лактамным антибиотикам и, как правило, аминогликозидам, фторхинолонам, рифампицину. В этой ситуации гликопептиды являются лекарственными средствами выбора, сохраняющими активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков [2].

Другой проблемой современной антибактериальной терапии является увеличение резистентности Streptococcus pneumoniae к пенициллину, цефалоспоринам, макролидам, котримоксазолу. Гликопептидные антибиотики являются средствами выбора при лечении инфекций, вызванных штаммами пневмококков со множественной резистентностью [3].

Все чаще возникают сложности при лечении энтерококковых инфекций мочевыводящих путей, раневого сепсиса, эндокардита, частота которых в отделениях реанимации и интенсивной терапии в последние годы значительно увеличилась. Ванкомицин до настоящего времени рассматривали как средство выбора при тяжелых энтерококковых инфекциях, однако его широкое применение в клинической практике стало причиной обмена генетическими элементами между штаммами энтерококков и развития резистентности микроорганизмов к нему. С 1987 г. отмечается четкая тенденция к увеличению частоты выделения ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков (VRE).

Например, в больницах США с 1989 по 1993 г. она увеличилась с 0,3 до 7,9%, а в отделениях реанимации — до 13,6% [4, 5].

Таким образом, указанные проблемы антибактериальной терапии являются причиной интереса к гликопептидным антибиотикам, активным в отношении метициллинрезистентных стафилококков, пенициллинрезистентных пневмококков и энтерококков [6].

На фармацевтическом рынке Республики Беларусь существует 2 представителя класса гликопептидов: ванкомицин и тейкопланин. Природный антибиотик ванкомицин хорошо известен врачам, поскольку применяется для лечения инфекций с 1958 г. Однако токсичность (нефрои ототоксичность, транзиторная нейтропения, аллергические реакции, флебиты) и проблемы переносимости (покраснение верхнего плечевого пояса при внутривенном введении) ванкомицина лимитируют и затрудняют его использование у тяжелых пациентов [7]. Другим лекарственным средством с определенными преимуществами перед ванкомицином является тейкопланин — антибиотик, синтезированный и впервые примененный в клинической практике в Италии в 1988 г.

Антимикробная активность тейкопланина. Тейкопланин обладает активностью в отношении грамположительных аэробных и анаэробных бактерий (Staphylococcus spp., включая метициллинрезистентные штаммы, Streptococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Peptostreptococcus spp., Corynebacterium jeikeium, Propionibacterium acnes, Clostridium spp., включая С. difficile). Механизм действия тейкопланина связан с ингибированием 2-го этапа образования пептидогликана и подавлением синтеза клеточной стенки бактерий [8].

Тейкопланин по многим характеристикам близок к ванкомицину, но in vitro в 2—4 раза более активен против метициллинчувствительных и метициллинрезистентных штаммов Staphylococcus aureus, энтерококков, стрептококков (табл. 1) [9].
Антибиотик способен подавлять штаммы Enterococcus faecalis, резистентные к ванкомицину, актуальность которых постоянно возрастает [9].

Фармакокинетика тейкопланина. Биодоступность тейкопланина при внутримышечном введении составляет около 90%. Наибольшие различия в фармакокинетике двух указанных антибиотиков имеются в степени связывания с белками плазмы и скорости элиминации. Тейкопланин почти полностью (95%) связывается с белками плазмы, в то время как у ванкомицина этот показатель составляет около 55%. Тейкопланин за счет большей липофильности лучше проникает в ткани и фагоцитирующие клетки. Период полувыведения тейкопланина составляет 40—120 ч, что позволяет применять его 1 раз в сутки (табл. 2) [10—12].

Переносимость тейкопланина. По переносимости тейкопланин имеет ряд преимуществ перед ванкомицином: частота побочных эффектов не превышает 10%, у ванкомицина — 20—40% и зависит от степени чистоты препарата (лучше переносится хроматографически очищенный) и тяжести состояния пациента. Тейкопланин не вызывает развитие синдрома «красного человека» — гиперемии кожи и болезненных ощущений при внутривенном введении препарата быстрее, чем 1 г за 1 ч инфузии. Частота встречаемости нефротоксических эффектов в контролируемых исследованиях при дозе 6 мг/кг составила не более 0,6%. Ото
токсические эффекты отмечались только при комбинации с аминогликозидами. Тейкопланин можно вводить как внутривенно, так и внутримышечно. При внутримышечном введении он не вызывает болезненность и развитие некрозов в области введения [10, II].

В практике мирового здравоохранения имеется большой опыт применения тейкопланина для лечения инфекций кожи и мягких тканей, костей и суставов, псевдомембранозного колита (Clostridium difficile) [13]. Проведенные в разных странах Европы исследования по лечению инфекционного эндокардита тейкопланином показали его высокую эффективность [14—16]. Однако на сегодняшний день антибиотик остается «новым» для практикующих врачей в республике.

Положительные свойства тейкопланина послужили основанием для его введения в формулярный список РНПЦ «Кардиология» в 2011 г., 4-й городской клинической больницы им. Н. Е. Савченко — в 2012 г.

Цель настоящего исследования — анализ клинической, микробиологической эффективности, а также переносимости тейкопланина при режимах эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии и антибиотикопрофилактике инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах.

Материал и методы

Под наблюдением в 4-й городской клинической больнице им. Н. Е. Савченко Минска и в РНПЦ «Кардиология» находились 42 пациента, которым тейкопланин назначали в режимах эмпирической и целенаправленной антибактериальной терапии или с целью антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений при оперативных вмешательствах (табл. 3). Среди обследованных пациентов были 23 (54,8%) мужчины и 19 (45,2%) женщин, средний возраст 61 [59—71] год.

Адекватность стартового режима терапии оценивали через 72 ч, эффективность — после окончания курса лечения (через 7—28 сут в зависимости от нозологической формы). Терапию считали эффективной в следующих случаях: через 72 ч после первого введения антибиотика у пациента улучшалось общее самочувствие, уменьшались признаки интоксикации, снижалась температура тела, уменьшались воспалительные изменения; по окончании курса лечения у пациентов наблюдалась стойкая положительная клинико-лабораторная динамика заболевания, констатировали факт санации очага инфекции; в послеоперационный период не было инфекционных осложнений.

Все пациенты получали «Тейкопланин-тф» (СООО «ТрайплФарм», Республика Беларусь) внутривенно. Длительность курса терапии составила от 7 до 28 сут, антибиотикопрофилактики — 24 или 48 ч (для кардиохирургических пациентов) после окончания операции.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программ EXCEL 2007, STAT1ISTICA 6.1 («StatSoft», США). Соответствие распределения признаков закону нормального распределения устанавливали с использованием критерия Шапиро—Уилка. При нормальном распределении данные сравнивали посредством критерия Стьюдента, в противном случае— при помощи критерия Манна—Уитни. Количественные показатели в зависимости от вида распределения представляли в виде среднего значения (М) и среднего квадратического отклонения (s) либо в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [LQ—UQ].

Для сравнения количественных данных в зависимости от вида их распределения использовали параметрические и непараметрические методы статистики. Различия считали статистически значимыми при Р<0,05 [17, 18].

Таким образом, на современном этапе развития отечественного здравоохранения, когда отмечается увеличение числа пациентов с высоким риском инфицирования грамположительными микроорганизмами, необходимо обратить внимание на возрастающую роль полирезистентных проблемных возбудителей (стафилококки и энтерококки) инфекционных осложнений и сепсиса. В этой ситуации тейкопланин можно применять в качестве антибактериального лекарственного средства.

ЛИТЕРАТУРА
1.Vincent J. L., Bihari D. J., Suter P. M., et al. // JAMA.— 1995.— Vol. 274.— P. 639—644.
2.Duckworth G. L. // Br. Med. J.— 1993.— Vol. 307.— P. 1049—1052.
3.Klugman K. P. // Eur. J. Clin. Microb. Inf. Dis.— 1994.— Vol. 13.— P. 1—2.
4.National Nosocomial Infections Surveillance System participating hospitals. CDC. Nosocomial enterococci resistant to vancomycin.— United States, 1989—1993.
5.Zeckel M. L. // J. Chemother.— 1997.— Vol. 9.— P. 311—335.
6.Felmingham D. // Antibiotics and Chemotherapy / Ed. p. O. Grady, H. P. Lambert, R. G. Finch, D. Greenwood.— New York, 1997.— P. 363—368.
7.Козлов С. H., Страчунский Л. С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей.— М., 2009.
8.Яковлев С. В. // Антибиотики и химиотерапия.— 1999.№ 2.— С. 3—8.
9.Spencer R. C., Goering R. // Int. J. Antimicrob. Agents.—1995.Vol.5.— P. 169—177.
10.Рациональная антимикробная фармакотерапия: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. В. П. Яковлева, С. В. Яковлева.— М., 2003. (Рациональная фармакотерапия: Серия руководств для практикующих врачей. Т. 2).
11.Parenti F., Schito G. C., Couvalin P. // J. Chemother-.— 2000.Vol. 12 (Suppl. S).— P. S—14.
12.Harding I., Sorgel F. // Ibid.— P. 15—20.
13.Naber C. K., Erbel R, Baddour L. M., Horstkotte D. // Int. J. Agents.— 2007.— Vol. 29.— P. 262—265.
14.Wilson A. P., Gaya H. // J. Antimicrob. Chemother.— 1996.Vol. 38.— P. S07—S21.
15.Murdoch D. R., Corey G. R., Hoen B., et al. //Arch. Int. Med.— 2009.— Vol. 169.— P. 463—473.
16.Brogden R. N., Peters D. H. // Drugs.— 1994.— Vol. 47.— P. 823—854.
17.Мамаев А. H. Основы медицинской статистики.— М., 2011.
18.Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAT15TICA.— M, 2002.

Поступила 04.04.14.

Адрес для корреспонденции:
Самсон Алла Алексеевна.
4-я городская клиническая больница имени Н. Е. Савченко. 220036, г. Минск, ул. Р. Люксембург, 110; сл. тел. (8-017) 208-95-74.

Ключевые слова: , , , ,
Автор(ы): Самсон А. А., Булгак А. Г., Торопилов Д. М., Янушко В. Я.
Медучреждение: 4-я городская клиническая больница им. Н. Е. Савченко, РНПЦ «Кардиология» Минздрава Республики Беларусь