Лекарственные поражения печени (часть 2)

Освещены современные представления о ведении пациентов с лекарственными поражениями печени (ЛПП) и мерах профилактики у них. ЛПП имеют широкий спектр клинических проявлений, от бессимптомного повышения активности сывороточных трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Задача клинициста — своевременно отменить «причинный» препарат и по показаниям назначить специфическую и/или симптоматическую терапию. Меры профилактики включают глобальный контроль за проведением клинических и постмаркетинговых исследований. В основе профилактических мероприятий относительно конкретного пациента лежат соблюдение режима приема препарата, анализ факторов риска, полипрагмазии, лекарственных взаимодействий, проведение надлежащего обследования пациента при назначении средств, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием.

В разделе о ведении пациентов с лекарственными поражениями печени (ЛПП) можно выделить несколько ключевых моментов: отмена «причинного» препарата либо продолжение его приема, специфическая терапия, симптоматическое лечение и профилактика лекарственных поражений печени.

Отменить или продолжить прием «причинного» препарата?

Как известно, лекарственные поражения печени имеют широкий спектр клинических проявлений, которые могут варьировать от бессимптомного незначительного изменения биохимических тестов крови до тяжелого гепатита с желтухой вплоть до фульминантной печеночной недостаточности.

При гепатоцеллюлярном варианте ЛПП в большинстве случаев отмена «причинного» препарата приводит к спонтанной нормализации активности трансаминаз в течение нескольких недель [1, 3, 14]. Разрешение в еще более поздние сроки либо нарастание активности трансаминаз после прекращения приема препарата при данном типе ЛПП встречаются редко [21]. При холестатическом варианте улучшение наступает, как правило, в период от нескольких недель до нескольких месяцев после отмены «причинного» препарата [21]. Другой вариант течения ЛПП — бессимптомное повышение активности трансаминаз без тенденции к прогрессированию на фоне продолжающегося приема «причинного» препарата, которое принято называть адаптацей или толерантностью [14, 21, 32].

Учитывая разные варианты течения ЛПП, в каждом конкретном случае приходится решать вопрос об отмене или продолжении приема «причинного» препарата индивидуально. Очевидно, что при тяжелом, быстро прогрессирующем течении заболевания такой вопрос не стоит. В остальных случаях единая точка зрения на тактику ведения пациентов отсутствует.

В настоящее время не разработаны международные рекомендации по ведению пациентов с лекарственными поражениями печени, поэтому авторы многочисленных руководств по гепатологии предлагают собственные алгоритмы. Большинство ведущих гепатологов единодушно полагают, что незначительное или умеренное повышение активности трансаминаз не требует отмены «причинного» препарата. N. Kaplowitz, Т. Kazuto и соавт., Н. J. Zimmerman считают, что активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) менее 5 относительно верхней границы нормы (N) при отсутствии клинических проявлений дает основание продолжить прием «причинного» препарата с последующим тщательным наблюдением за пациентом, в то время как при АЛТ более 8N показана незамедлительная его отмена [13, 14, 34]. По мнению S. Chitturi и соавт., поводом для отмены «причинного» препарата служит любое повышение активности АЛТ в сочетании с изменением одного из функциональных печеночных тестов: билирубина, альбумина или протромбинового времени — международного нормализованного отношения (ПБ-МНО) [8].

При появлении у пациента с лекарственным поражением печени желтухи необходимо всегда помнить о существовании правила Хайя, названного в честь Хаймана Циммермана [34]. Ученый первым заметил, что желтуха, возникающая в любой момент от начала приема нового лекарственного препарата у пациентов с гепатоцеллюлярным типом ЛПП (повышение активности аспартатаминотрансферазы — АСТ или АЛТ более 3N или щелочной фосфатазы более 1,5N) в комбинации с повышением уровня билирубина (более 3N) служит неблагоприятным прогностическим фактором и свидетельствует о тяжелом поражении печени и потенциально высокой летальности. До начала эры трансплантации последняя достигала в США 10—50% [21]. По этой причине пациенты с гепатоцеллюлярным типом ЛПП и желтухой нуждаются в наблюдении в специализированном гепатологическом отделении. Правило Хайя нашло подтверждение в дальнейшем в клинических исследованиях и в настоящее время широко применяется в клинической практике [5, 6]. Американская организация FDA (Food апс1 Drug Аdministrаtiоn) рекомендует применять правило Хайя в качестве биомаркера для выявления препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, при проведении клинических исследований. В случае соответствия этому правилу прием «причинного» препарата следует прекратить.

В проекте рекомендаций FDA по ведению пациентов с лекарственными поражениями печени (http:// www.fda.gov/cder/guidance.7507dft.htm) предлагаются следующие критерии для отмены «причинного» препарата: гепатоцеллюлярный тип ЛПП — при повышении активности АЛТ>8М в любой момент от начала приема «причинного» препарата или активности АЛТ^М на протяжении более 2 нед или активности АЛТ>3Х в сочетании с увеличением уровня билирубина >2N или ПБ-МНО>1^М1. Для холестатического типа ЛПП — при возникновении желтухи, увеличении содержания билирубина в сыворотке крови >3N или удлинении ПБ-МНО >1,SN [22].

Специфическая терапия

Единственным средством, обладающим доказанной эффективностью в лечении ЛПП, является N-ацетилцистеин у пациентов с поражением печени вследствие передозировки парацетамола [8, 26]. Ацетилцистеин (АЦЦ) — производное аминокислоты цистеина, больше известный как муколитическое средство. Он широко применяется в токсикологии при острых отравлениях различными химическими веществами (ртуть, мышьяк, кадмий, фенолы и др.). Препарат оказывает антиоксидантное действие за счет свободной сульфгидрильной группы, способной непосредственно взаимодействовать с токсинами и нейтрализовывать их. Не менее важные эффекты АЦЦ включают способность восполнять запасы глутатиона посредством активации его синтеза и обезвреживать химические субстраты.

При отравлении парацетамолом N-ацетилцистеин может назначаться перорально или парентерально. Однако предпочтителен первый путь введения в кратчайшие сроки после отравления: 140 мг/кг в течение первых 4 ч, затем 70 мг/кг каждые 4 ч. Общая рекомендуемая длительность введения составляет 72 ч. Показаниями для внутривенных инъекций рассматриваются фульминантная печеночная недостаточность, неукротимая рвота, риск аспирации или другие причины, по которым невозможен прием препарата per os. Рекомендуемый режим парентерального введения в первые сутки после отравления: 150 мг/кг (на 200 мл S% раствора глюкозы) в течение первого часа, 50 мг/кг (на 500 мл S% раствора глюкозы) в последующие 4 ч, затем 100 мг/кг (на 1000 мл S% раствора глюкозы) на протяжении следующих 16 ч. Общая продолжительность внутривенного введения — 20—21 ч [4, 27]. Наиболее высокие показатели эффективности N-ацетилцистеина отмечаются при введении препарата в первые 8 ч после отравления.

В рандомизированном клиническом исследовании внутривенное введение N-ацетилцистеина 6,25 мг/кг/ч приводило к уменьшению смертности, снижению частоты развития отека мозга и необходимости использования вазопрессоров у пациентов с фульминантной печеночной недостаточностью при назначении препарата спустя 24 ч после отравления парацетамолом [11, 15].

Значимой представляется информация из отдельных сообщений об эффективности N-ацетилцистеина при тяжелом ЛПП, вызванном приемом вальпроевой кислоты и сульфасалазина [30]. Однако полученные обнадеживающие результаты нуждаются в подтверждении в клинических исследованиях.

Некоторые авторы к специфической терапии относят L-карнитин, обладающий эффективностью в лечении тяжелых ЛПП, вызванных вальпроевой кислотой [7]. Карнитин представляет собой производное аминокислот метионина и лизина и служит кофактором бета-окисления жирных кислот, обеспечивает транспорт свободных жирных кислот из цитозоля в митохондрии, а также их расщепление с образованием ацетил-КоА. Известно и то, что L-карнитин оказывает стимулирующее действие на обменные процессы, энергетический обмен, нормализует липидный и углеводный обмен, служит ингибитором TNF-a. Препарат широко применяется в клинической практике при сердечно-сосудистой патологии, сосудистых заболеваниях головного мозга, деменции и др. [29].
Вальпроевая кислота обладает способностью подавлять синтез посредством уменьшения концентрации альфа-кетоглутарата и вызывать дефицит карнитина в организме.

Установлено, что прием карнитина активирует бета-окисление вальпроевой кислоты, тем самым ограничивая цитозольное омега-окисление жирных кислот и образование токсичных метаболитов, участвующих в реакциях гепатотоксичности и накоплении аммиака. Важную роль в развитии гепатотоксических реакций при приеме вальпроевой кислоты может играть исходный дефицит карнитина. Разные авторы рекомендуют вводить препарат в кратчайшие сроки после отравления в следующем режиме: 100 мг/кг внутривенно однократно, затем 50 мг/кг внутривенно каждые 4 ч до улучшения состояния [16, 17].

По результатам ретроспективного исследования, включавшего 92 пациента с фульминантной печеночной недостаточностью, развившейся вследствие приема вальпроевой кислоты, назначение L-карнитина приводило к увеличению выживаемости с 10 до 48% (Р<0,001). Повышение этого показателя отмечалось только при внутривенном способе введения L-карнитина (69% при внутривенном и 29% при энтеральном) в дозе 50—100 мг/кг с интервалом в 6—8 ч [7].

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия при ЛПП имеет некоторые отличия в зависимости от их типа. Ниже приведены данные о препаратах, эффективность которых оценивалась в клинических исследованиях у рассматриваемой категории больных.

Глюкокортикостероиды. Краткосрочное назначение преднизолона 10—80 мг в сутки обладает эффективностью у пациентов с ЛПП, имеющих проявления гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, эозинофилия) [13, 14, 35]. В остальных случаях назначение кортикостероидов неоправданно. Одна из причин заключается в отсутствии крупных клинических исследований, направленных на оценку эффективности глюкокортикоидов исключительно у больных с ЛПП, и вторая — недоказанная эффективность данной группы препаратов у участников исследований. Например, в одном из немногочисленных мультицентровых исследований с участием 62 пациентов с острой печеночной недостаточностью, в числе которых 10 имели ЛПП (6 — галотан, 2 — метилдофа, 1 — изониазид, 1 — пропилтиоурацил), также не было отмечено преимущество терапии гидрокортизоном от 40 до 800 мг в сутки.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). УДХК, состоящая из гидрофильных желчных кислот, широко применяется при холестатических заболеваниях печени и имеет многообразные механизмы эффективного влияния: 1) цитопротективный — защита холангиоцитов от повреждающего воздействия гидрофобных желчных кислот; 2) холеретический — стимуляция секреции желчи; 3) активация обезвреживания гидрофобных желчных кислот и 4) ослабление апоптоза гепатоцитов, активированного желчными кислотами [24, 25]. Имеются сообщения об эффективности УДХК в лечении холестатического и смешанного вариантов ЛПП, развившихся вследствие приема метотрексата, флутамида (антиандрогенное противоопухолевое средство), флувастатина и других препаратов [9, 23]. При указанных вариантах ЛПП назначение УДХК патогенетически обосновано и дает возможность не только уменьшить выраженность клинических проявлений синдрома холестаза (интенсивность кожного зуда, желтухи, выраженность общей слабости), но и нормализовать лабораторные показатели. Рекомендуемые дозы УДХК составляют 13—15 мг на 1 кг массы тела в сутки в 3 приема [10, 30]. Препарат отличает хорошая переносимость и выгодный профиль безопасности, а также возможность длительного приема.

Холестирамин или колестипол. Представляют собой анионообменные смолы, образующие при поступлении в тонкую кишку невсасывающиеся комплексы с желчными кислотами, что приводит к нарушению реабсорбции и усилению выведения последних из организма. Применение данных препаратов, по результатам многочисленных исследований, при холестатическом типе ЛПП позволяет уменьшить интенсивность кожного зуда и желтухи [13, 14]. Рекомендуемые дозы холестирамина (пакетики по 4,7 г) от 1 до 4 пакетиков в сутки, у колестипола начальная доза составляет 5г в сутки. Суточная доза подбирается индивидуально. Учитывая способность холестирамина и колестипола связывать УДХК и другие препараты в тонкой кишке, препятствуя в результате их всасыванию и ослаблению эффективности, необходимо выдерживать временной интервал не менее 2 ч до или 4—6 ч после приема других средств. Нельзя забывать также о риске развития гиповитаминоза и геморрагического синдрома вследствие нарушения всасывания жирорастворимых витаминов (А, D, К) при длительном приеме названных препаратов.

Адеметионин (S-аденозилметионин, SAM), известный в России под торговыми названиями «Гептрал», «Гептор», представляет собой кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метильных групп. В клетке SAM участвует в реакциях трансметилирования, транссульфурирования и аминопролирования. Это позволяет препарату вмешиваться в синтез желчи, восполнять дефицит глутатиона и улучшать регенерацию печени [18]. В США и Канаде S-аденозилметионин продается в качестве пищевой добавки под разными торговыми наименованиями. В России, Италии и Германии адеметионин выписывается врачом.

Некоторые исследования показали, что SAM обладает определенной эффективностью в лечении депрессии, заболеваний печени и остеоартрита [2, 12]. Имеются экспериментальные исследования, свидетельствующие о его эффективности у лабораторных мышей с гепатотоксическим поражением печени в результате введения парацетамола [28]. В клинических исследованиях продемонстрированы хорошие результаты у пациентов с алкогольной болезнью печени [19].

Несмотря на отдельные исследования, изучавшие применение SAM у пациентов с ЛПП, крупномасштабных международных мультицентровых исследований по оценке его эффективности у рассматриваемой категории пациентов проведено не было. Одна из причин, вероятно, обусловлена особенностями ЛПП. Недостатком препарата служит очень низкая биодоступность при пероральном применении (5%).

Силимарин, содержащий алкалоиды расторопши пятнистой, в качестве действующего вещества имеет силибинин. Механизм действия связывают с противовоспалительными, антифибротическими свойствами препарата, ослаблением перекисного окисления липидов.
Мета-анализ 14 рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследований, два из которых включали пациентов с ЛПП, показал, что применение силимарина при хронических заболеваниях печени не приводит к значимому снижению активности трансаминаз, поэтому данный препарат не рекомендуется в лечении лекарственной гепатотоксичности [20, 30].

Фолиевая кислота. Установлено, что фолиевая кислота обладает эффективностью в лечении ЛПП, вызванного приемом метотрексата. В исследованиях она назначалась пациентам в течение первых 24 ч от момента его приема (из расчета 0,25—0,5 мг на каждый мг метотрексата) [30, 31].
Н. Takikawa, опубликовавший в Японии результаты анализа 1676 случаев ЛПП в период с 1997 г. по 2006 г., указал, что при гепатоцеллюлярном типе ЛПП лечение проводится глицерризином либо препаратами УДХК. При холестатическом варианте — препаратами УДХК, преднизолоном и/или фенобарбиталом.
При неэффективности всех проводимых мероприятий единственным методом лечения, способным спасти жизнь больного, может быть трансплантация печени.

Рекомендации по ведению пациентов с ЛПП.

Среди различных алгоритмов ведения пациентов с ЛПП наиболее обоснованными представляются рекомендации японских исследователей Т. Kazuto и S. Yukihiro (рисунок).

Авторы предлагают перед началом приема любого препарата, обладающего потенциальным гепатотоксическим действием (согласно информации в инструкции к препарату), всегда проводить исследование функциональных печеночных тестов [14].

Когда у пациента с исходно нормальными значениями печеночных ферментов в процессе приема препарата/ов отмечены клинические симптомы поражения печени или выявлены отклонения указанных лабораторных показателей, необходимо прежде всего тщательно собрать лекарственный анамнез, включая оценку получаемой дозы препарата, пути его введения и т. д. При физикальном исследовании следует обратить внимание на наличие лихорадки, сыпи и желтухи. Параллельно исключают другие возможные этиологические факторы с помощью лабораторных методов диагностики и по показаниям — методов визуализации [см. табл. 2 в 1-й части статьи].

Лабораторное исследование включает определение активности трансаминаз в сыворотке крови, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, билирубина, клинический анализ крови с подсчетом количества эозинофилов и коагулограмму. Суммируя результаты обследования и основываясь на классификации ЛПП, уточняют тип ЛПП.

Следующий этап диагностики — применение одной из диагностических шкал, предпочтительно CIOMS/RUCAM для подтверждения или исключения ЛПП. При подтверждении диагноза важно решить вопрос о продолжении приема или отмене «причинного» препарата. В случае, если «причинный» препарат не может быть отменен (например, он играет ключевую роль в терапии тяжелого заболевания) или отмена нежелательна, то возможно продолжение его применения при условии тщательного наблюдения за состоянием больного и с помощью лабораторных тестов крови. Показаниями для отмены «причинного» препарата служат следующие критерии. Для пациентов с гепатоцеллюлярным или смешанным типом ЛПП повышение активности АЛТ >8N любой длительности или активности АЛТ >8N, сохраняющейся на протяжении 2 нед, или активности АЛТ >3N в сочетании с повышением уровня общего билирубина >2N, или ПВ- МНО >1,SN. Для больных с холестатическим типом ЛПП отмена «причинного» препарата показана при присоединении симптомов повреждения печени в виде желтухи или повышения уровня общего билирубина >3N, или увеличения ПВ-МНО >1,SN. После отмены «причинного» препарата пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

В случае отсутствия показаний для отмены препарата рекомендуется продолжить его прием на фоне динамического наблюдения. При ухудшении состояния больного необходима отмена «причинного» препарата [14].

Профилактика ЛПП

Меры профилактики ЛПП условно можно разделить на глобальные и индивидуальные (относительно конкретного пациента).

Мероприятия глобального характера подразумевают воздействие на процессы создания лекарственного средства, его экспериментальные и клинические исследования, а также постмаркетинговые испытания, изучающие результаты применения препаратов после выхода на фармацевтический рынок [21, 30, 33].

Первая возможность профилактики ЛПП существует уже на этапе разработки лекарственного средства, а также его изучения на экспериментальных животных. Доклинические исследования позволяют выявить прежде всего дозозависимые гепатотоксические реакции, но не реакции типа В.

Следующий этап — первая фаза клинических исследований по оценке безопасности препарата, которая предоставляет первую возможность выявления у человека реакций типа А (дозозависимых). Ограниченное количество участников (12—30 здоровых добровольцев) и непродолжительный период приема низких доз препарата на этой стадии также не позволяют выявить реакции типа В (дозонезависимые).

В последующие фазы клинических исследований, оценивающие эффективность препарата, вероятность регистрации случаев ЛПП возрастает за счет увеличения количества участников. Подсчитано, что при обнаружении одного клинически значимого случая ЛПП количество обследуемых пациентов должно как минимум в 3 раза превышать частоту реакции. Например, 3-я фаза клинических исследований включает 3000 больных. Если учесть, что идиосинкратические реакции возникают с частотой 1 случай на 10 000—100 000 пациентов, то при обнаружении хотя бы одной такой реакции потребуется дополнительное исследование препарата как минимум у 30 000 пациентов, что, безусловно, влечет за собой существенные затраты для фармацевтических компаний [21, 30].

Наглядное подтверждение того, как недостаточное количество участников исследований привело к тяжелым последствиям после выхода медикамента на рынок, представляют события с препаратом «Троглитазон» (Rezulin). Он был первым представителем сахароснижающих средств группы тиазолидиндионов, одобренным FDA в 1997 г. В процессе клинических исследований, включавших 2510 пациентов, у 12 из них отмечалось 10-кратное повышение активности сывороточных трансаминаз на фоне приема троглитазона, у S — более чем 20-кратное. Острой печеночной недостаточности не наблюдалось. После выхода на фармацевтический рынок, когда 2 млн пациентов был назначен троглитазон, начали поступать многочисленные сообщения о случаях острой печеночной недостаточности. Несмотря на это, препарат не был немедленно отозван с рынка, поскольку его преимущества, казалось, превышают риск печеночных осложнений. Однако когда количество тяжелых гепатотоксических реакций достигло 90, среди которых 68 было с летальным исходом, а 10 пациентам потребовалась пересадка печени, решением FDA препарат был отозван с рынка. Период с момента его поступления в продажу до отзыва составил 3 года [21, 33].

Изложенная ситуация свидетельствует, что проведение постмаркетинговых исследований, направленных на изучение безопасности новых лекарственных средств, имеет не менее важное значение, чем проведение самих клинических испытаний. Именно по этой причине многие авторы в качестве меры профилактики ЛПП в последние годы предлагают клиницистам откладывать назначение новых препаратов в течение первого года после выхода на рынок, особенно при отсутствии у них существенных преимуществ перед препаратами- предшественниками.

К профилактическим индивидуальным мерам, которые необходимо соблюдать врачам и разъяснять пациентам в повседневной практике, относятся следующие: 1) надлежащее применение препарата, то есть соблюдение дозы, кратности и длительности приема, а также пути введения; 2) не рекомендовать препараты с потенциальным гепатотоксическим действием пациентам с факторами риска; 3) избегать полипрагмазии, в том числе одновременного приема нескольких препаратов на основе трав, а также учитывать лекарственные взаимодействия; 4) мониторировать биохимические тесты крови в процессе фармакотерапии в случае обнаружения у пациента фактора/ов риска ЛПП и при назначении препарата с потенциальным гепатотоксическим действием; S) информировать пациента о наличии у назначаемого препарата потенциального гепатотоксического действия (например, у диклофенака, изониазида), возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности, а также обращать внимание на важность проведения лабораторного обследования в процессе лечения и обращения к врачу при возникновении новых симптомов; 6) сообщать пациенту о препаратах, имеющих сходную с «причинным» структуру; 7) осуществлять раннюю диагностику ЛПП; 8) минимизировать употребление алкоголя, воздействие профессиональных вредностей; 9) лечение сопутствующих заболеваний (гипотиреоз, сахарный диабет и др.) [14, 21, 30, 33].

Таким образом, за последнее десятилетие наблюдается неуклонный рост ЛПП в мире. Однако в связи с отсутствием единой всемирной базы данных по регистрации побочных реакций лекарств и международных рекомендаций по диагностике ЛПП и ведению соответствующих групп пациентов, истинная частота ЛПП не известна. Как правило, разрешение ЛПП отмечается уже после отмены «причинного» препарата. В остальных случаях достаточна симптоматическая терапия. Единственным специфическим средством, обладающим эффективностью в лечении ЛПП, вызванного парацетамолом, служит ацетилцистеин. Профилактические меры глобального характера могут позволить снизить риск поступления гепатотоксичных препаратов на фармацевтический рынок, а соблюдение мер индивидуальной профилактики — предупредить развитие как ЛПП, так и их грозных осложнений.

Л И Т Е Р А Т У P А
1.    Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина.— М., 2005.
2.    Ивашкин В. Т., Буеверов A. О. //Клин. перспективы гастроэнтерол. гепатол.— 2009.— № S.— С. 24-29.
3.    Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / Под общ. ред. В. Т. Ивашкина.— 2-е изд., испр. и доп.— М, 2011.
4.    Algren D. A. // Sесоnd Meeting of the Subcommittee of the Expert Committee ОП the Selection and Use of Essential Medicines.— Genеvа, 2008.
5.    Andrade R. J., Lucena М. I. // Gastroenterology.— 2005.— Vol. 129, № 2.— Р. 512—521.
6.    Bjornsson E., Olsson R. //Dig. Liver Dis.— 2006.— Vol. 38.— Р. 33—38.
7.    Bohan Т. Р., Helton E., McDollald I., et al. // Neurology.— 2001.— Vol. 56.— Р. 1405—1409.
8.    Chitturi S., Farrell G. С. //Schiffs Diseases of the Liver / Ed. E. R. Schiff.— Tokyo, 2003.— Р. 1059—1127.
9.    Cicognani С., Malavolti М. //Dig. Dis. Sci.— 1996.— Vol. 41, № 11.— Р. 2219—2221.
10.    Denise М. H. // US Gastroenterol. Rev.— 2007.— Р. 46—49.
11.    Harrison Р. M., Keays R. //Lancet.— 1990.— Vol. 335.— Р. 1572—1573.
12.    Kagan В. L., Sultzer D. L. // Am. J. Psychiatr.— 2008.— Vol. 147, № S.— Р. 591—595.
13.    Kaplowitz N., de Leve L. D. Drug-Induced Liver Disease.— New Yоrk, 2003.— Р. 227—242.
14.    Kazuto Т., Yukihiro S. // Gastroenterology.— 2008.— Vol. 144, № 14.— Р. 6774—6785.
15.    Keays R., Harrison P. M. // ВМJ.— 1991.— Vol. 303.— Р. 1009—1026.
16.    Lheureux Р., Penaloza А. // Crit. Сае.— 2005.— Vol. 9, № S.— Р. 431—440.
17.    LoVecchio F, Shriki J. // Am. J. Emerg. Med.— 2005.— Vol. 23, № 3.— Р. 321—322.
18.    Маrtinеz-Сhantаr М. L., Garsia-Trevijano E. R. // Am. J. Clin. Nutr.— 2002.— Vol. 76, № S.— Р. 1177—1182.
19.    Mato J., Camara J. // J. Hepatol.— 1999.— Vol. 30.— Р. 1081—1089.
20.    Mulrow С., Lawrence V. // Те^n. Assessment.— 2000.— Vol. 21.— Р. 1—9.
21.    Navarro V., John R. // N. Engl. J. Med.— 2006.— Vol. 354, № 7.— Р. 731—739.
22.    Norris W., Paredes A. H., Lewis J. H. // Сurr. Opin. Gastroenterol.— 2008.— Vol. 24.— Р. 287—297.
23.    Palazzi С., D’Amico E. // Rheumatology.— 2003.— Vol. 42, № 10.— Р. 1266—1267.
24.    Раumgаrtnеr С., Beuers U. // Clin. Liver Dis.— 2004.— Vol. 8, № 1.— Р. 67— 81.
25.    Paumgartner С., Beuers U. // Hepatology.— 2002.— Vol. 36, № 3.— Р. 525—531.
26.    Polson J., Lee W. М. // Hepatology.— 2005.— Vоl. 41, № S.— Р. 1179—1197.
27.    Richard С. D., Andrnw R. E. // Clin. Toxicol.— 2006.— Vol. 44, № 1.— Р. 1—18.
28.    Song Z., McClain С. J. // Pharmacology.— 2004 — Vol. 71, № 4.— Р. 199—208.
29.    Steiber A., Kerner J. // Mol. Aspects Med.— 2004.— Vоl. 25, № S—6.— Р. 455—473.
30.    Tisdale J. E., Mil^r D. A. Drug-Induced Diseases: Рrеvеntiоn, Detection, and Mаnаgеmеnt.— Am. Soс. of Health- System Pharm., 2010.— Р. 771—796.
31.    Van Ede A. E., Laan R. F, et а. //Arthrit. Rheum.— 2001.— Vol. 44, № 7.— Р. 1515—1524.
32.    Watkins Р. В., Zimmerman H. J. // JAMA.— 1994.— Vol. 271.— Р. 992—998.
33.    William M. Lee //N. Engl. J. Med.— 2003.— Vol. 349, № S.— Р. 474—485.
34.    Zimmerman H. J. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals ОП the Liver.— New York, 1978.— Р. 349—369.
35.    Zimmerman H. J. Hepatotoxicity: The Adverse Effects of Drugs and Other Chemicals оп the Liver.— Philadelphia, 1999.— P. 428—433.

Статья опубликована в «Рос. журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии».— 2014.— № 1.— С. 21—28. Печатается с разрешения главного редактора академика РАМН В. Т. Ивашкина

Ключевые слова: , , ,
Автор(ы): Галимова С. Ф.
Медучреждение: Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России