Перейти к основному содержанию

Научно-практический рецензируемый ежемеcячный журнал. Орган Министерства здравоохранения Республики Беларусь
Входит в Перечень научных изданий Республики Беларусь для опубликования результатов диссертационных исследований по медицинским и биологическим наукам. Журнал включен в систему Российского научного цитирования.
Журнал издается с 1924 года.

Дополнительные предикторы эффективности лечения хронического вирусного гепатита С 1-го генотипа (достижения непосредственного вирусологического ответа) с помощью препаратов интерферона. ЧАСТЬ 1

Цель исследования. Выявить полиморфизмы генов, которые совместно с IL28B позволили бы увеличить надежность прогноза эффективности антивирусной терапии хронического вирусного гепатита С 1-го генотипа.

Материал и методы. Обследованы 100 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С 1-го генотипа, прошедших на добровольной основе генетическое обследование. При помощи множественной логистической регрессии осуществлялось построение предиктивной модели.

Результаты. Несмотря на то, что предикторы, способные оказывать влияние на исход терапии хронического вирусного гепатита С таким же образом, как и IL28B, не выявлены, обнаружена модификация предикции IL28B другими изучаемыми генами. Также выявлены некоторые негенетические, положительно влияющие на исход терапии, факторы: принадлежность к женскому полу и пегилированные формы интерферонов.

Заключение. На основе полученных данных с помощью многофакторной логистической регрессии построена прогностическая модель оценки непосредственного вирусологического ответа на старте терапии. Установлено, что диагностические характеристики разработанной модели, включающей дополнительные генетические предикторы, превосходят диагностические характеристики модели, включающей только IL28B.

Инфицирование вирусом гепатита С в 55— 85% случаев ведет к хронизации инфекции, длительной репликации вируса, прогредиентному поражению ткани печени, развитию фиброза и цирроза. По различным оценкам, в течение 20 лет у 20—30% пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) формируется цирроз печени, причем характер прогрессирования фиброза в зависимости от времени заболевания носит нелинейный характер [1, 2]. Возраст инфицирования старше 40 лет, мужской пол ускоряют темп развития цирроза [3]. Наличие коинфекции HCV/HIV существенно увеличивает риск развития цирроза печени и его последующей декомпенсации [4].

В настоящий момент идентифицировано 7 самостоятельных генотипов HCV (обозначаются цифрами от 1 до 7), включающих до 67 субтипов [5].

Все генотипы HCV имеют определенный характер распространенности и, кроме генотипа 5, обладают широким генетическим разнообразием.

Сообщение об обнаружении 7-го самостоятельного генотипа у пациентов из Демократической Республики Конго появилось в марте 2015 г. [6].

Генотип HCV является одним из главных факторов, определяющих состав схемы и продолжительность курса противовирусной терапии как при использовании содержащих интерферон схем, так и без него [7].

Возможно одновременное течение HCV-инфекции разных генотипов в одном организме. Считается, что HCV-инфекция смешанными генотипами (микст-инфекция) характерна для пациентов, у которых контакты с возможным источником инфицирования повторяются многократно либо существуют длительное время (например, потребители инфекционных наркотиков (ПИН) и пациенты с наследственными коагулопатиями, получающие факторы свертывания крови) [8].

Теоретически микст-инфекция может являться одним из механизмов рецидива при терапии интерферонсодержащими схемами, то есть под влиянием терапии происходит селекция резистентного генотипа, репликация которого возобновляется после завершения терапии [9].

По разным данным, терапия хронической HCV-инфекции с применением пегилированных интерферонов (ПегИНФ) и рибавирина имеет успех в 36—63% случаев [10, 11] либо, согласно данным систематического обзора, у 482— 602 из 1000 пациентов [12].

Показано, что два SNP (однонуклеотидный полиморфизм, single nucleotide polymorphism), rs12979860C/T и rs8099917T/G, расположенные в области гена IL28B на 19-й хромосоме, способны влиять на клинические проявления хронической HCV-инфекции и определять успешность этиотропной терапии ХВГС с применением ПегИНФ. В 2009 г. D. Ge и соавт. опубликовали результаты исследования полногеномных ассоциаций (GWAS, genome-wide association study) при терапии хронической HCV-инфекции ПегИНФ-а и рибавирином, в которое вошли 1600 наивных (ранее не лечившихся) пациентов с 1-м генотипом HCV из исследования IDEAL. Авторы указывали на наличие SNP на расстоянии в 3000 b.p. перед геном IL28B на 19-й хромосоме, ассоциированного с вероятностью успеха этиотропной терапии [13].

В исследовании Y. Tanaka и соавт. подобные результаты были получены для японской популяции с хронической HCV-инфекцией (1-й генотип) [14].

Вероятность успешной терапии HCV-инфекции 2-го и 3-го генотипов также ассоциирована с генотипом CC по гену IL28B [15].

Несколько позже был обнаружен динуклео-тидный полиморфизм, ss469415590, расположенный на расстоянии в 367 b.p. вверх по 19-й хромосоме от rs12979860 и находящийся в выраженном неравновесном сцеплении с ним. В сравнительных исследованиях показано, что rs12979860 и ss469415590 обладают практически идентичной предиктивной ценностью, однако ss469415590 больше подходит для использования в определенных когортах пациентов (например, у лиц с выраженным фиброзом) [16—18].

Известны определенные гены, продукты которых, как и IL28B, патогенетически связаны с процессами иммунного ответа, в частности при HCV-инфекции. Тем не менее в настоящее время для данных генов не обнаружены полиморфизмы, способные влиять на исход терапии хронической HCV-инфекции схожим с IL28B образом.

Хемокины представляют собой семейство белков, принимающих участие в иммунных и воспалительных процессах. Ген CCL5 расположен на длинном плече 17-й хромосомы вместе с рядом других генов хемокинов. Семейство делится на 4 группы в зависимости от расположения двух первых цистеинов на N-конце пептида. Хемокин CCL5, или RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), выполняет функции хемоаттрактанта для моноцитов, T-хелперов и эозинофилов. CCL5 стимулирует миграцию иммунных клеток и активирует звездчатые клетки печени при воспалении, связанном с ХВГС. Не менее важной функцией CCL5 является содействие T-хелперам 1 в развитии клеточного иммунного ответа, который считается основой иммунологического контроля над HCV [19].

Ген хемокинового рецептора CCR5 играет важную роль во многих иммунологических процессах. Наиболее важным из известных аллелей CCR5 является Д32 rs333, при которой происходит делеция фрагмента нуклеотидной последовательности из гена. Мутация Д32 CCR5 приводит к возникновению преждевременного стоп-кодона в гене, в результате синтезируется укороченный, функционально неактивный белок-рецептор, который не способен экспрессироваться на клеточной мембране [20].
Частота встречаемости аллеля Д32 CCR5 в европейской популяции может достигать 10— 20% [21].

CCR5-ассоциированные хемокины экс-прессируются в большом количестве на эндотелии портальной системы печени. Продукция CCL5, лиганда CCR5 гепатоцитами, эндотелиальными клетками синусоидов, эпителием желчных путей увеличивается при ХВГС и коррелирует с выраженностью морфологических признаков воспаления. В результате вышеприведенных событий в портальные тракты и печеночные дольки мигрируют CCR5-активные T-клетки, в том числе неспецифичные, где участвуют в характерных для них реакциях цитотоксичности и цитокин/хемокиновых воздействий [22, 23].

С уменьшением географической широты, от Северной Европы к Южной Европе, уменьшается частота встречаемости Д32 CCR5. Более того, данная мутация отсутствует в африканской и азиатской популяциях. Считается, что она возникла относительно недавно в Северной Европе. Вероятно, Д32 CCR5 определяет развитие резистентности к чуме или натуральной оспе, поэтому на территории Европы произошла селекция данной мутации [24].

Гетерозиготы по Д32 CCR5 обладают повышенной резистентностью к ВИЧ и демонстрируют замедленную прогрессию, в то время как гомозиготы (приблизительно 1% от европейской популяции) практически, но не полностью, невосприимчивы к ВИЧ [25].

Существует ряд публикаций, косвенно указывающих на отсутствие влияния полиморфизма rs333 CCR5 на восприимчивость к HCV-инфекции вне зависимости от генотипа и на естественное течение (вирусная нагрузка, увеличение содержания ферментов печени), то есть у здоровых добровольцев и пациентов с HCV-инфекцией не наблюдались различия по частоте встречаемости мутантных аллелей Д32 [26—29].

В настоящее время считается, что мутация Д32 CCR5 не влияет на результат терапии ХВГС ПегИФН и рибавирином. Хотя наличие Д32 может быть связано с худшим исходом при монотерапии короткими интерферонами [30], сегодня отсутствуют исследования, подтверждающие подобные результаты для терапии интерферонами и рибавирином [31, 32].

Тем не менее патоморфологические особенности течения ХВГС могут быть связаны со способностью хемокинов вызывать и поддерживать воспаление. Известно, что непрерывная репликация РНК HCV при HCV-инфекции способствует синтезу хемокинов [33]. Данный факт подтверждается большой концентрацией последних в крови и печени у пациентов с ХВГС. Постоянная продукция хемокинов в печени на высоком уровне приводит к непрерывной миграции иммунных клеток. В ткани печени данные клетки, в свою очередь, вызывают хроническое воспаление без элиминации вируса.

Есть сообщение о том, что HCV-инфекция при наличии мутации Д32 у пациента с CCR5 проявляет менее выраженную гистологическую активность [34], тем не менее влияние Д32 CCR5 на склонность к прогрессированию фиброза остается спорным [35].

Установлена связь полиморфизма Д32 CCR5 с другими заболеваниями. Он связан со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Делеция Д32 в гене CCR5, а также различной природы антагонизм CCR5 способны снижать риск атеросклероза в лабораторных моделях на мышах [36]. Тем не менее Д32 CCR5 обладает не только защитными свойствами. Пациенты с данным полиморфизмом чаще страдают от аневризмы брюшного отдела аорты. При наличии аллеля Д32 CCR5 вероятность разрыва аневризмы выше, чем у пациентов с аневризмой, но без аллеля [37]. Среди гомозигот по Д32 CCR5 наблюдается более высокая летальность при лихорадке западного Нила [38]. По результатам некоторых исследований, мутации гена CCR5 могут влиять на частоту отторжения трансплантатов [39].

Однонуклеотидный полиморфизм в гене альфа-фактора некроза опухоли (TNF-a) rs1800629, также известный как TNF-308 SNP, представлен двумя аллелями: A и G. Наличие аллеля A ассоциировано с более высокими уровнями экспресии TNF-a.

Данные о влиянии TNF-a rs1800629 на спонтанный клиренс и эффективность терапии HCV-инфекции интерферонсодержащими схемами представлены в литературе противоречивыми сведениями [40].
TNF-a-308G/A характеризуют как фактор риска некоторых других патологических состояний. Среди них: астма — аллель A увеличивает риск [43— 45], ХОБЛ — аллель А увеличивает риск [46], болезнь Крона — генотип (А;А) увеличивает риск развития заболевания и частоту осложнений [47], болезнь Грейвса — аллель А увеличивает риск развития заболевания [48], системная красная волчанка —аллель А увеличивает риск, но только для представителей европейской популяции [49].

Контактная информации:
Данилов Дмитрий Евгеньевич— к. м. н., доцент кафедры инфекционных болезней.
Белорусский государственный медицинский университет. 220116, г. Минск, пр. Дзержинского, 83; сл. тел. (8-017) 334-14-62. Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Д. Д. Е., К. О. В., К. И. А., Д. О. Г., Д. Н. Г.
Сбор и обработка материала: Д. Д. Е., К. О. В., Л. Д. В., Л. О. Д., С. Н. В., П. В. С., А. Л. А., Б. Т. М., С. О. В., Р. М. С., Т. А. В. Статистическая обработка данных: К. О. В., Л. Д. В., С. Н. В., Д. Д. Е., Л. О. Д.
Написание текста: Д. Д. Е., К. О. В., Л. Д. В., С. Н. В., Л. О. Д., К. И. А.
Редактирование: К. О. В., К. И. А., Д. О. Г., Д. Н. Г. Конфликт интересов отсутствует.

  • Я только что вернулся с большого международного форума врачей и ученых, проходившего в Санкт-Петербурге. На нем обсуждались вопросы совершенствования диагностики и лечения хронического миелолейкоза. Мы теперь уже добились того, что продолжительность жизни таких больных увеличилась в четыре раза, в России уже живут, радуются жизни и трудятся люди, излеченные от этого тяжелого заболевания... На форуме наряду с отечественными клиницистами выступали гематологи из Хьюстона (США), Турина (Италия), Мангейма (Германия).
  • Я вспоминаю свои беседы с больными — преподавателями медицинского института, профессорами. Что говорить, трудно с ними работать! Трудно с ними говорить и действовать, как со всеми остальными пациентами...Что еще характерно для заболевшего врача в психологическом плане? Частенько такой пациент напрочь забывает не только действие препаратов, но и время их приема, хотя сам в своей жизни неоднократно назначал их.
  • При осмотре мы прежде всего также уделяем особое внимание кожному покрову. Нормальная кожа и изменения ее при различных заболеваниях довольно подробно представлены в учебниках и монографиях. Здесь мне хочется лишь привести некоторые сведения, которые будут интересны врачам различных специальностей и позволят понять, почему кожа претерпевает изменения. Известно, что кожа — это полноценный орган, который дополняет и дублирует функции различных внутренних органов. Она активно участвует в процессе дыхания, выделения, обмене веществ.
  • Я никогда не заканчиваю расспроса-беседы с больным без того, чтобы выяснить хотя бы ориентировочно состояние взаимоотношений в семье. Полипрагмазия — бич современной медицины, клиники внутренних болезней. На обходах часто приходится видеть, как больным назначают 13—16 препаратов, нередко с взаимоисключающими фармакологическими свойствами.
  • Изучив сотни диагностических ошибок, сотрудники нашего коллектива убедились, что в ходе диагностического процесса практические врачи нарушают даже самые элементарные правила логики. Например, они неправильно применяют методы аналогии, индукции, дедукции.
  • А в настоящее время мне самому приходилось и в поликлиниках, и в стационарах слышать такие «уважительные и милые» обращения медицинских работников (и даже студентов, которые берут со старших пример!!!), как «голубушка», «бабуля», «золотце», «милочка», «голубчик», «бабуся», «дедуся», «дедуля», «женщина», «человек», «старик», «папаша», «мамаша», «отец», «мать», «барышня», «мужик», «тетя», «дядя» и т. д. Многие из таких слов для больных обидны, полны презрения, как правило, задевают самолюбие пациентов и их родственников.
  • Он редко выслушивал до конца доклад о больном, часто сразу же задавал вопросы, уточняющие характер течения болезни, особенности жизни. Удивительно, что вслух он мог сказать: «Что-то тут мне не ясно. Чего-то не хватает в истории болезни». И начинал сам собирать и выяснять эти «недостающие звенья».
© Редакция журнала «Здравоохранение» - 1924 - 2014гг.
Разработка сайта - doktora.by - сайт для врачей Беларуси