Фармакокинетика и коррекция режима дозирования амикацина у детей с химиоиндуцированной нейтропенией

Цель исследования. Изучить фармакокинетику и определить принципы коррекции суточной дозы амикацина для парентерального введения у детей с химиоиндуцированной нейтропенией.

Материал и методы. У21 пациента с химиоиндуцированной нейтропенией (9 в группе с сепсисом, 12 в контрольной группе без сепсиса) определена фармакокинетика амикацина. Концентрацию амикацина определяли методом поляризационной иммунофлюоресценции. Для выявления минимальных ингибирующих концентраций амикацина использовали метод E-test.

Результаты. Максимальная концентрация амикацина С в опытной группе достигла 74,1 мг/л, в контрольной— 50,0мг/л (Р=0,058). Частота достижения целевых значений фармакодинамического индекса Cmx/MIC была крайне низка при М1С более 8, ее имели 19,05% изолятов E. coli, 70% изолятов К. pneumoniae, 60% изолятов E. cloacae. Разработана номограмма, позволяющая прогнозировать Cmax амикацина в зависимости от суточной дозы антибиотика.

Заключение. Для детей с фебрильной нейтропенией оптимальным способом введения суточной дозы амикацина 15 мг/кг следует признать однократное внутривенное введение. Целевые значения индекса Cmax/MIC могут быть достигнуты для микроорганизмов с MIC амикацина, не превышающей 8 мг/л.

Увеличение числа случаев инфекционных осложнений, вызванных госпитальными штаммами Е. coli, К. pneumoniae и Е. cloacae, обладающими множественной лекарственной устойчивостью к большинству антибактериальных лекарственных средств, представляет серьезную проблему для пациентов любого профиля, особенно в состоянии фебрильной нейтропении [1, 2]. Амикацин является представителем группы аминогликозидов, активен преимущественно в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов и зачастую сохраняет свою активность в отношении штаммов, резистентных к другим классам антибактериальных препаратов (цефалоспорины, карбапенемы). Традиционное, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства «Амикацин», использование фиксированной суточной дозы антибиотика по 5 мг/кг каждые 8 ч или по 7,5 мг/кг через 12 ч не всегда предотвращает и купирует инфекционные осложнения. По своим фармакодинамическим свойствам аминогликозиды относят к концентрационно-зависимым антибиотикам, то есть их эффективность определяется соотношением максимальной концентрации и минимальной ингибирующей концентрации Cmax/MIC) с целевым значением данного индекса более 10 [3— 7].

Высокая минимальная концентрация (Cmin) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) тесно коррелируют с доказанными нефрои ототоксическими эффектами [3, 8, 9]. При критических состояниях, особенно на фоне массивной инфузионной терапии, часто происходит увеличение объема распределения (Vd) препаратов, распределяющихся преимущественно во внеклеточной жидкости (к таковым относятся и аминогликозиды), что может привести к снижению максимальной концентрации (Cmax) и, как следствие, эффективности терапии [11, 12]. Кроме того, у пациентов в критическом состоянии зачастую может наблюдаться гиперфункция почек (гиперфильтрация), существенно увеличивающая клиренс препаратов с преимущественно почечным путем элиминации, в том числе амикацина [13]. Вариабельность фармакокинетики и высокий потенциал побочных эффектов свидетельствуют в пользу проведения мониторинга концентрации аминогликозидов в плазме. Идеальным подходом остается режим дозирования с большими интервалами (введение суточной дозы однократно), мониторингом концентрации и определением MIC возбудителя.

Публикации, отражающие принцип коррекции суточной дозы и фармакокинетику амикацина у пациентов с химиоиндуцированной нейтропенией и сепсисом, отсутствуют. Необходимость коррекции дозы с учетом фармакокинетических особенностей определила актуальность исследования.

Целью исследования является изучение фармакокинетики и определение принципов коррекции суточной дозы амикацина для парентерального введения у детей с химиоиндуцированной нейтропенией.

Материал и методы

После получения информированного согласия родителей в исследование были включены дети в возрасте от 3 до 18 лет (11 мальчиков и 10девочек) как с солидными злокачественными новообразованиями, так и с гемобластозами на различных этапах лечения. У всех пациентов на момент исследования зарегистрирована индуцированная химиотерапией нейтропения (уровень нейтрофилов менее 500 кл./мкл). Развитие фебрильной нейтропении у 9 пациентов с сепсисом и у 12 пациентов контрольной группы определило показания для проведения антибактериальной терапии, включая эмпирическое назначение амикацина. Для внутривенного введения использовали лекарственное средство амикацина сульфат производства СОАО «ФЕРЕЙН» (Республика Беларусь). Введение суточной дозы, разрешенной инструкцией по медицинскому применению амикацина, осуществляли путем 60-минутной инфузии в среднем 15 мг/кг каждые 24 ч. Фармакокинетическое исследование проводили через 36—48 ч после первого введения лекарственного средства по достижении им стационарной концентрации. Взятие крови из центрального венозного катетера для определения концентрации амикацина в крови пациентов проводили в определенные временные интервалы: перед очередным введением препарата; непосредственно после завершения инфузии препарата (0 ч); через 1 ч после завершения инфузии препарата (ч+1); через 2 ч после завершения инфузии (ч+2); через 4 ч после завершения инфузии (ч+4); через 8 ч после завершения инфузии (ч+8). Непосредственно после взятия крови сыворотку в объеме не менее 1 мл в пластиковых пробирках типа эппендорф помещали в холодильную камеру с температурой +4—6°С, где хранили до момента выполнения исследования, но не более 24 ч.

Концентрацию амикацина определяли методом поляризационной иммунофлюоресценции (FPIA — Fluorescence Polarization Immunoassay) с помощью оригинальных коммерческих наборов реагентов на аппарате «TDXFLX» («Abbott Laboratories Diagnostics Division», США). На протяжении 24 ч от начала фармакокинетического исследования дополнительно определяли клиренс эндогенного креатинина (КЭК) методом Реберга—Тареева с использованием технических нормативно-правовых актов, регламентирующих процесс, и средств измерения, разрешенных для применения в организациях здравоохранения.

MIC амикацина по отношению к изолятам Е. coli (21 изолят), К. pneumoniae (30 изолятов) и Е. cloacae (20 изолятов), выделенным из крови пациентов с сепсисом в течение 2003— 2013 гг., определяли методом E-test. Методику выполняли согласно стандарту CLSI M100-520 (Американский стандарт определения антибиотикочувствительности 2010 г.). Питательная среда «Muller Hinton Agar» («Becton Dickinson», США). MIC — «Test Strip» («LIOFILCHEM», Италия).

Методы статистической обработки включали определение в каждом вариационном ряду средних значений и величин ±95% доверительного интервала. Достоверность различий определяли по критерию Манна—Уитни (U-test), для попарно связанных вариант— по критерию Вилкоксона (Т-test) с помощью программного обеспечения STATISTICA 6.0. Расчеты фармакокинетических параметров проводили для однокамерной модели с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2010 с использованием трапезоидального правила. Рассчитаны фармакокинетические параметры амикацина: площадь под фармакокинетической кривой (AUC), видимый объем распределения (Vd), общий клиренс (d), период полувыведения (T1G2). Фармакокинетическое моделирование проводили с помощью пакета программного обеспечения R.

ЛИТЕРАТУРА

1.    Giamarellou H., Antoniadou А. // Med. Clin. N. Am.— 2001.— Vol. 85.— P. 19—42.
2.    Evans M. E., Feola D. J., Rapp R. P. // Ann. Pharmacother.— 1999.— Vol. 33.— P. 960—967.
3.    Olsen K M., Rudis M. I., Rebuck J. A., et al. // Crit. Care Med.— 2004.— Vol. 32.— P. 1678—1682.
4.    Roosendaal R., Bakker-Woudenberg I. A., van den Berghe-van Raffe M., et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.— 1989.— Vol. 8.— P. 878—887.
5.    Vogelman B. S., Craig W. A. // J. Pediatr.— 1986.— Vol. 108.— P. 835—840.
6.    Vogelman B. S., Gudmundsson S., Leggett J., et al. // J. Infect. Dis.— 1988.— Vol. 158.— P. 831—847.
7.    Vogelman B. S., Craig W. A. // J. Antimicrob. Chemother.— 1985.— Vol. 15 (Suppl. A).— P. 37—46.
8.    Ali M. Z., Goetz M. B. // Clin. Infect. Dis.— 1997.— Vol. 24.— P. 796—809.
9.    Bailey T. C., Little J. R., Littenberg B., et al. // Clin. Infect. Dis.— 1997.— Vol. 24.— P. 786—795.
10.    Bitner-Glindzicz M., Rahman S. //Br. Med. J.— 2007.— Vol. 335.— P. 784—785.
11.    Bracco D., Landry C., Dubois M. J., et al. // Burns.— 2008.— Vol. 34.— P. 791—796.
12.    Buijk S. E., Mouton J. W., Gyssens I. C., et al. // Intens. Care Med.— 2002.— Vol. 28.— P. 936—942.
13.    Russell J. A. // N. Engl. J. Med.— 2006.— Vol. 355.— P. 1699—1713.
14.    Lacy M. K., Nicolau D. P., Nightingale C. H., Quintiliani R. // Clin. Infect. Dis.— 1998.— Vol. 27.— P. 23—27.

Поступила 18.03.14.

Адрес для корреспонденции:
Василий Иосифович Захаревич. Республиканский научно-практический центр детской онкологии, гематологии и иммунологии.
223053, Минский р-н, д. Боровляны, ул. Фрунзенская, 43; сл. тел. (8-017) 265-42-22.

Ключевые слова: , , , , ,
Автор(ы): Захаревич В. И.
Медучреждение: "РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии Минздрава Республики Беларусь"