Нейроэндокринная регуляция ожирения

Ожирение является одной из наиболее серьезных социальных и медицинских проблем. Широко изучена связь ожирения с эмоциональными расстройствами, однако работ, описывающих патофизиологические механизмы данной связи, не много. Представлены данные исследований зарубежных авторов, касающиеся нейроэндокринных механизмов развития ожирения, которые включают центральные (допамин, серотонин, нейропептид Y) и периферические (лептин, инсулин, грелин) регуляторы.

В настоящее время ожирение является одной из наиболее серьезных социальных и медицинских проблем. В 2010 г. его распространенность в детской популяции разных стран составила 6,1—11,7% [1, 2]. Ожирение сопровождается развитием серьезных осложнений, включая инсулинорезистентность, гипергликемию, дислипидемию, артериальную гипертензию, эмоциональные и поведенческие расстройства, депрессию. Связь ожирения с психоэмоциональными расстройствами изучена во многих эпидемиологических исследованиях [3, 4]. Однако работ, описывающих комплексные патофизиологические изменения при ожирении и эмоциональных нарушениях, не много вследствие сложностей технического характера и количественной оценки поведенческих изменений на животных моделях [3].

Ответственным за регуляцию потребления пищи является гипоталамус, который получает сенсорные сигналы из внешней среды о потребности в энергии через периферических посредников: инсулина, лептина, грелина. Гипоталамус объединяет эту информацию, координирует эндокринные, поведенческие и автономные ответы, которые поддерживают гомеостаз в нескольких физиологических системах, включая энергетический баланс [4, S].
Нейрогормональный медиатор лептин действует на уровне гипоталамуса, подавляя аппетит и снижая потребление пищи. В периферических тканях он повышает чувствительность к инсулину. Интраперитонеальное введение лептина крысам в эксперименте вызывало снижение массы тела, уменьшение объема принимаемой пищи, падение уровня инсулина в крови, усиливало основной обмен и повышало температуру тела. Уровень лептина в крови прямо коррелирует с массой жировой ткани.

Содержание лептина существенно увеличено при ожирении, при этом формируется феномен лептинорезистентности [6—8]. В исследованиях на животных показана роль лептина в изменении центральной допаминергической функции [9]. Известно, что лептин влияет на стрессиндуцированное потребление пищи, действуя на прилежащие ядра гипоталамуса, что усиливает мотивацию поиска пищи во время голода [9].

Одними из гормонов желудочно-кишечного тракта, непосредственно действующими на центры контроля голода и насыщения гипоталамуса, являются грелин и нейропептид Y. Грелин — пептидный гормон, который продуцируется в желудке и связывается с рецептором гормона роста (growth hormone secretagogue receptor— GHS-R). Пиковая концентрация грелина определяется в плазме непосредственно перед едой и быстро падает после приема пищи. Грелин действует на уровне гипоталамуса, способствуя экспрессии нейропептида Y и орексигенных пептидов, препятствует продукции проопиомеланокортина/меланоцитостимулирующего гормона (МСГ) путем активации GHS-R [10]. В исследовании M. Tscl-юр показано снижение уровня грелина натощак у детей с ожирением по сравнению со сверстниками с нормальной массой тела. После нагрузки глюкозой у пациентов с ожирением отмечена супрессия концентрации грелина [11]. Сходные данные были опубликованы в работе С. С. Zou [12].

Нейропептид Y был выделен в 1982 г. как представитель семейства панкреатических полипептидов. Позже он был обнаружен в головном мозге и автономной нервной системе. Биологический смысл гормона заключается в воздействии на обучение, память, сон, циркадный ритм, потребление пищи. На модели животных было продемонстрировано, что у мышей с нормальной массой тела экспрессия нейронов нейропептида Y наблюдалась в аркуатном ядре, с избыточной — в дорсомедиальном гипоталамусе. S. J. Lee показал, что лептин напрямую деполяризует и увеличивает скорость передачи в нейронах нейропептида Y дорсомедиального гипоталамуса. Таким образом, хроническая гиперлептинемия вызывает гиперстимуляцию нейронов нейропептида Y дорсомедиального гипоталамуса [13]. D. Moro и соавт. не выявили корреляции между уровнями нейропептида Y и процентным содержанием жировой массы, ИМТ у детей с ожирением в пубертатном возрасте. Достоверных изменений его концентрации при снижении массы тела не обнаружено (P>0,05) [14]. X. M. Lou и соавт. установили отрицательную связь уровней лептина и нейропептида Y (r=-0,310, Р<0,01) у детей с ожирением. Отмечена корреляция нейропептида Y и орексина А (r=0,207, P<0,05) [15]. По мнению R. Pandit и соавт. нейропептид Y влияет на мотивацию и потребление вкусной пищи посредством его действия в вентральной покрышечной области и совокупного эффекта на латеральный гипоталамус и прилежащее ядро [16].

Катехоламины (допамин, норэпинефрин, серотонин) являются ответственными за нарушение поведения в контексте неврологических и психических расстройств (болезнь Паркинсона, хорея Гантингтона, наркотическая зависимость, депрессия, шизофрения). D. E. Kimbrough в 1984 г. впервые определил уровни нейротрансмиттеров в ткани головного мозга для изучения изменений поведения при ожирении. В настоящее время исследования уровней нейротрансмиттеров в крови при ожирении получили дальнейшее развитие [3].

Допамин был открыт A. Carlsson в 1959 г. как основной нейротрансмиттер ЦНС [17]. Он образуется в мезоцефалических нейронах черной субстанции гипоталамуса и вентральной покрышечной области. Далее нейроны поступают в полосатое тело, где обнаруживаются в его вентральном и прилежащем ядрах (рисунок) [5, 17]. Допамин занимает центральное место в процессах мотивации и вознаграждения. Предполагается, что уменьшение при ожирении допаминергической нейрональной передачи компенсаторно способствует чрезмерному потреблению пищи [4]. Установлено участие допаминергической системы в регуляции пищевого поведения. С помощью магнитно-резонансной томографии P. W. K. Rothemund выявил увеличенные в размере вентральные и прилежащие ядра полосатого тела у пациентов с ожирением.

Действие допамина регулируется ферментом тирозингидроксилазой, пре- и постсинаптическими допаминовыми рецепторами, пресинаптическими допаминовыми транспортерами. Нарушение действия одного фактора может привести к развитию морбидного ожирения [18]. Нейроны допамина занимают менее 1% от количества всех нейронов головного мозга, оказывая значительный эффект на функционирование ЦНС. Связывание допамина с его рецепторами приводит к передаче нервного импульса через синапсы, ответственные за запоминание, обучение, мотивацию [17]. Однако связь допамина с поведенческими нарушениями не полностью уточнена [17].

Допаминергическая нейрональная передача в вентральных базальных ганглиях играет важную роль в ответ на «стимулы—вознаграждения»: наркотики, алкоголь, секс, пищевое поведение, потребление пищи [9]. Прием наркотических веществ увеличивает количество свободного допамина в лимбической части головного мозга. Это приводит к формированию и закреплению условных рефлексов при положительном подкреплении, развитию зависимого поведения [19].

При визуализации головного мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [11С]- хлоратом установлено высвобождение допамина при виде вкусной пищи. Количество высвобождаемого допамина коррелировало со степенью желания и возможности потребления данной пищи. Это подтверждает роль допамина в регуляции мотивации и наслаждения при потреблении пищи [20].

В настоящее время активно изучается модель патологического (компульсивного) переедания как компенсация сниженной активности допамина. Предполагается, что уменьшение активности допаминергической системы происходит вследствие недостаточной выработки допамина [20]. Однако при обследовании пациентов с морбидным ожирением выявлено снижение уровней D2-рецепторов допамина полосатого тела, что приводит к недостаточным сигналам допамина. Аномальная допаминергическая активность, лежащая в основе компульсивного переедания, продемонстрирована у крыс, генетически предрасположенных к ожирению [20].

Проекция нейронов допамина в области переднего мозга

Известно 5 типов рецепторов допамина, обозначаемых D1— D5. Рецепторы D1-типа (D1 и D5) стимулируют, D2-типа (D2, D3, D4) ингибируют активность аденилатциклазы,влияя на уровень цАМФ в клетке. Наиболее изученными являются рецепторы D2-типа [21]. N. D. Volkow при помощи ПЭТ выявил сниженную активность D2-рецепторов у пациентов с ожирением. Аналогичные изменения передачи сигнала допамина отмечены у наркозависимых лиц [19]. В исследованиях на крысах подтвердилась схожесть компульсивного переедания с действием наркотических веществ на допаминергическую передачу в головном мозге. Установлена отрицательная обратная связь массы тела и количества D2-рецепторов гипоталамуса у крыс [19]. Доказано, что лица с полиморфизмом в гене D2-рецептора имеют недостаточное количество D2-рецепторов, чтобы использовать обычное количество допамина в центрах получения удовольствия [22]. Этот функциональный дефект приводит к компенсаторным девиантным поведенческим механизмам, которые позволяют увеличить уровень допамина в мозге. Употребление большого количества алкоголя или углеводов стимулирует мозг для высвобождения и использования допамина [22].

В экспериментальном исследовании подтверждено достоверное увеличение уровней допамина в крови мышей с ожирением по сравнению с контролем (P<0,05). Увеличение содержания допамина в крови при ожирении является следствием нарушенной регуляции допаминергической передачи, что ведет к неконтролируемому патологическому приему пищи с большим содержанием жира [3].

В настоящее время активно изучаются и другие допаминовые рецепторы. Так, В. A. de Weijer показал снижение активности D3-допаминовых рецепторов у пациентов с ожирением (P<0,01) [23]. E. P. Noble выявил уменьшение содержания D4-рецепторов при ожирении и поведенческих расстройствах [24].

Обсуждается роль развития ожирения при нарушениях допаминового транспортера (ДТ). Установлено, что инсулин влияет на его функционирование. Инсулиновые рецепторы экспрессируются на допаминовых нейронах в вентральной покрышечной области гипоталамуса. Увеличенные концентрации инсулина снижают значения допамина в вентральной покрышечной области гипоталамуса путем уменьшения уровней селективного ингибитора ДТ [25]. Отмечена отрицательная взаимосвязь показателей ДТ и ИМТ. Выявлено, что уровни ДТ были меньше у мышей, находящихся на высококалорийной диете. По данным N. Speed, у крыс с алиментарным ожирением обнаружено уменьшение обратного захвата допамина [26]. Выявлено дозозависимое снижение обратного захвата допамина у крыс при потреблении пищи, содержащей большое количество жира. Установлено действие жирной пищи на ДТ даже при отсутствии ожирения [18].

Поскольку допамин отвечает за мотивацию и вознаграждение, потребление вкусной пищи вызывает его выброс из нейронов в гипоталамусе у человека и животных. Субъективная оценка сытности пищи коррелирует с концентрацией допамина [18, 20]. Установлено, что некоторые составляющие пищи (например, сахар, кукурузное масло) в большей степени, по сравнению с другими продуктами питания, стимулируют его высвобождение. По данным G.-W. Wang, кормление крыс сахаросодержащими жидкостями вызывало увеличение концентрации допамина, сходное с его значениями у животных, зависимых от наркотиков [20].

Система серотонина вовлечена в регуляцию аппетита и настроения. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг; нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. Полиморфизм гена транспортера серотонина (SLC6A4)-5-HTTLPR и Cys235er (rs6318) в гене рецептора серотонина 5-HT2c рассматриваются в качестве кандидатов, ответственных за нарушения регуляции аппетита и настроения [27]. Показано достоверное снижение уровней серотонина у мышей с ожирением по сравнению с животными с нормальной массой тела (P<0,05). Отмечена отрицательная корреляция концентраций серотонина и ИМТ [3]. Известно, что недостаточность серотонина приводит к развитию депрессии [3]. Депрессию у людей с ожирением можно объяснить снижением показателей серотонина в крови [3].

Серотониновый транспортер влияет на потребление пищи, играя важную роль в развитии ожирения. Выявлена положительная корреляция концентрации серотонинового транспортера в области таламуса и ИМТ у пациентов сожирением. Более высокий коэффициент корреляции, но без достоверных различий, наблюдался у мужчин с ожирением [28].

Таким образом, ожирение является следствием комплекса сложных нейроэндокринных взаимодействий. Они включают центральные (допамин, серотонин, нейропептид Y) и периферические (лептин, инсулин, грелин) регуляторы. Интеграция между ними обеспечивает контроль пищевого поведения и постоянство массы тела. Нарушение в любом звене системы нейроэндокринной регуляции приводит к патологическому перееданию и, как следствие, увеличению массы тела. Необходимость изучения всех звеньев такой регуляции предопределяет новые возможности в области профилактики и лечения ожирения.

Л И Т Е P А Т У P А
1.    Craig R., Mindell J. Health Survey for England. Physical Activity and Fitness.— London, 2008.
2.    Liem E. Т., Sauer P. J., Oldehinkeh A. J., Stolk R. P. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med.— 2008.— Vol. 162, № 10.— P. 981—988.
3.    Kim M., Bae S., Lim K. M. // Biomol. Therapeut.— 2013.— Vol. 21, N° 6.— P. 476—480.
4.    Dunn J. P., Kessler R. M., Feurer I. D., et al. //Diabet. Care.— 2012.— Vol. 35.— P. 1105—1111.
5.    Baik J.-H. // BMB Rep.— 2013.— Vol. 46, Ns 11.— P. 519—526.
6.    Szczepanska-Sadowska E, Cudnoch-Jedrzejewska A., Ufnal M, Zera T. // J. Physiol. Pharmacol.— 2012.— Vol. 61, Ns 5.— P. 509—521.
7.    Simen B. B., Duman C. H., Simen A. A., Duman R. S. // Biol. Psychiatr.— 2006.— Vol. 59.— P. 775—785.
8.    Kojima S., Funahashi Т., Sakamoto Т., et al. //Heart.— 2003.— Vol. 89.— P. 667—672.
9.    Burghardt P. R., Love T. M., Stohler C. S., et al. // J. Neurosci.—
2012.    —    Vol. 32, Ns 44.— P. 15369—15376.
10.    Heijboer A. C, van den Hoek A. M., Parlevilet E. Т., et al. G Diabetologia.— 2006.— Vol. 49, Ns 2.— P. 732—738.
11.    Tschop M., Weyer C., Tataranni P. A., et al. // Diabetes.— 2001.— Vol. 50.— P. 707— 709.
12.    Zou C. C., Liang L., Wang C. L., et al. // Acta Paediatr.— 2009.— Vol. 98, Ns 1.— P. 159—165.
13.    Lee S. J., Verma S., Simonds S. E., et al. // J. Neurosci.—
2013.    —    Vol. 33.— P. 15306—15317.
14.    Moro D., Mazzilli G., Gruqni G., et al. // Minerva Endocrinol.— 1998.— Vol. 23.— P. 105—110.
15.    Lou X. M., Duan G. C., Chen J., et al. // Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.— 2006.— Vol. 37.— P. 621—624.
16.    Pandit R., Luijendijk M. C., Vanderschuren L. J., et al. // Obesity (Silver Spring).— 2014.— Vol. 22, Ns 5.— P. 1216—1219.
17.    Arias-Carrion O., Poppel E. // Acta Neurobiol.— 2007.— Vol. 67.— P. 481—488.
18.    Cone J. J., ChartoffE. H, Potter D. N., et al. // PlosOne.— 2013.— DOI: 10.1371/journal.pone.0058251.
19.    Mahapatra A. // ACS Chem. Neurosci.— 2010.— Ns 1.— P. 346—347.
20.    Wang G.-W. Geliebter A., Volkow N. D., et al. // Obesity (Silver Spring).— 2011.— Vol. 19, Ns 8.— P.1601—1608.
21.    Madras B. K. // Basic Clin. Persp.— 2013.— Vol. 22, Ns 1.— P. 62—78.
22.    Eubanks J. H., Djabali M., Selleri L., et al. // Genomics.— 1992.— Vol. 14.— P. 1010—1018.
23.    De Weijer B. A., van de Giessen E., van Amelsvoort T. A., et al. // EJNMMI Research.— 2011.— Vol. 37 // Pежим доступа: http://www.ejnmmires.com/content/1/1/37.
24.    Noble E. P., Ozkaraqoz T. Z., Ritchie T. L., et al. // Am. J. Med. Genet.— 1998.— Vol. 81.— P. 257—267.
25.    Mebel D. M.,Wonq J. C, Donq Y. J., Borland S. L. // Eur. J. Neurosci.— 2012.— Vol. 36.— P. 2336—2346.
26.    Speed N., Saunders C., Davis A. R., et al. // PlosOne.— 2011.— DOI: 10.1371/journal.pone.0025169.
27.    Ebstein R. P., Seqman R., Bejamin J., et al. // Am. J. Med. Genet.— 1997.— Vol. 74.— P. 65—72.
28. Hesse S., van de Giessen E., Zientek F., et al. // Eur. Neuropsychopharmacol.— 2014.— DOI: 10.1016/ j.euroneuro.2014.05.005.

Поступила 16.07.14.

Адрес для корреспонденции:
Солнцева Анжелика Викторовна.
Белорусский государственный медицинский университет. 220116, г. Минск, пр. Дзержинского, 83; сл. тел. (8-017) 272-66-05.

Ключевые слова: , , , , , , ,
Автор(ы): Солнцева А. В., Сукало А. В., Загребаева О. Ю., Крум А. В.
Медучреждение: Белорусский государственный медицинский университет