РЕЗОЛЮЦИЯ ФОРУМА ЭКСПЕРТОВ СНГ: «МЕНЕДЖМЕНТ НАРУШЕНИЙ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА — ПРАКТИКА СЕГОДНЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЗАВТРА»

Вопросы новых терапевтических возможностей при нарушениях менструального цикла (МЦ) с учетом общей тенденции к росту доли данной патологии в структуре гинекологической заболеваемости в странах СНГ сейчас стоят особенно остро и требуют пристального внимания. Ведущие специалисты сфокусировались на поиске новых решений и подходов с учетом актуальных научных данных и потребностей пациенток.

16 сентября 2020 г. в онлайн-формате состоялся Форум экспертов по менеджменту менструального цикла. В работе форума приняли участие  эксперты из России, Беларуси, Казахстана и Узбекистана: Подзолкова Н. М., Иванишкина-Кудина О. Л., Захаренкова Т. Н., Укыбасова Т. М., Гребенникова Г. А., Копобаева И. Л., Бегимбекова Л. М., Алиева Д. А., Худаярова Д. Р., Асранкулова Д. Б.

 

Значимость нарушений менструального цикла и состояние проблемы в разных странах

Менструальную функцию оценивают по регулярности и длительности МЦ, продолжительности менструации, объему менструальной кровопотери. Классификация нарушений менструального цикла включает широкий спектр нозологий [1]. Согласно критериям FIGO (2018), аномальное маточное кровотечение (АМК) — это любое маточное кровотечение, не отвечающее параметрам нормальной менструации женщины репродуктивного возраста (по регулярности, продолжительности и объему). Так, в норме продолжительность менструального цикла варьирует от 24 до 38 дней, нормальная длительность менструации составляет 3—8 дней, регулярность определена как регулярное изменение от самого короткого до самого длинного цикла в пределах £7—9 дней. Норма объема кровопотери оценивается самой пациенткой как таковая, которая не влияет на качество ее жизни [4]. Согласно опубликованным данным, распрост­раненность аномальных маточных кровотечений в ре­продуктивном возрасте составляет от 11 до 13% от общей популяции [3] и данное состояние ассоциируется со снижением показателей, характеризующих качество жизни женщин, как в физическом, так и психологиче­ском аспектах [4].

Член правления Российского общества акушеров-гинекологов, д.м.н., профессор Н. М. Подзолкова отметила, что нарушения менструального цикла (НМЦ) являются междисциплинарной проблемой, не только характерной для различных возрастных групп, но и сложной с точки зрения диагностики и лечения, что требует углубленной подготовки врачей гинекологов по смежным во­просам общей эндокринологии и терапии.

Кроме того, в последние годы явно заметна драматическая тенденция к снижению рождаемости и фертильности, а также значительному увеличению доли нарушений менструального цикла в структуре гинекологической заболеваемости в странах СНГ. Главный внештатный детский гинеколог г. Минска О. Л. Иванишкина-Кудина поделилась актуальной демографической ситуа­цией в Республике Беларусь, которая, несмотря на прикладываемые усилия, ухудшается. В последние годы наблюдается снижение показателя общей рождаемости на фоне явного роста доли НМЦ в структуре гинекологической заболеваемости среди подростков и женщин репродуктивного возраста. Профессор Национального научного центра материнства и детства КФ «UMC», г. Нур-Султан Т. М. Укыбасова отметила, что в Казахстане доля НМЦ в структуре гинекологической амбулаторной помощи за период с 2002 по 2019 г. выросла более чем в 2 раза, а в структуре гинекологической стационарной помощи — практически в 1,8 раза, тогда как обращаемость к профильным специалистам по другим причинам осталась на прежнем уровне. Данные по Узбекистану представила профессор Д. А. Алиева, зав. поликлиникой РСНПМЦ АиГ г. Ташкента. Со слов спикера, по данным 2019 г., расстройства ритма и объема менструаций составляют 10,6% в целом в структуре гинекологической патологии, а среди девочек 15—18 лет эта цифра достигает практически 35%!

В ходе обсуждения выяснилось, что, к сожалению, общим для стран СНГ является отсутствие единого подхода к менеджменту НМЦ, что находит свое отражение в разрозненности клинических протоколов и, порой, в устаревших терапевтических решениях. Это, в свою очередь, подталкивает к необходимости совершенствования клинической практики, включения хорошо изученных методов диагностики и лечения НМЦ в клинические рекомендации и ежедневную практику врачей.

Таким образом, унификация, уточнение методов ведения пациенток с НМЦ и выбор оптимальной тактики лечения пациенток репродуктивного возраста является важнейшей ступенью на пути к улучшению оказания гинекологической помощи.

НМЦ как интегративный показатель здоровья женщины: диагностические вопросы, лечебные аспекты

В ходе форума эксперты заострили внимание на функциональных нарушениях характера менструаций, связанных с овариальной дисфункцией (АМК-О), а также с эндометриальными факторами (АМК-Е) в соответствии с классификацией FIGO 2018 [5].

Согласно рекомендациям, в настоящее время в терапии АМК используются негормональные препараты (НПВС, транексамовая кислота), хирургические методы (абляция эндометрия, гистерорезектоскопия, эмболизация маточных сосудов), гормональные лекарственные средства (гестагены, комбинированные гормональные контрацептивы и, для восстановления эндометрия, эстрогены), а также внутриматочные системы с левоноргестрелом [1, 6].

После исключения органических причин в репродуктивном возрасте первой линией терапии АМК является консервативное лечение [3]. В ходе дискуссии эксперты были единогласны в том, что для успешной терапии пациентки с НМЦ нуждаются в патогенетически обоснованном лечении. Ведь, как справедливо отметила профессор Н. М. Подзолкова, НМЦ — это революционная ситуация для организма женщины, «когда верхи не могут, а низы — не хотят», так как в их основе лежат нарушения в одном из звеньев регуляции МЦ, таких как полноценность гонадоторопной стимуляции, адекватное функционирование яичников, взаимодействие центрального и периферического уровней регуляции.

Таким образом, чтобы нормализовать естественный МЦ, важно не подавлять выработку собственных гормонов и овуляцию. Следовательно, терапия НМЦ должна соответствовать следующим важнейшим критериям: во-первых, не нарушать синтез гонадотропных и половых гормонов, во-вторых, не подавлять овуляцию и, в-третьих, способствовать «запуску» собственного (физиологического) механизма регуляции МЦ [7]. Профессор Н. М. Подзолкова в ходе своего выступления отметила еще некоторые пункты, имеющие важное значение при  выборе оптимального лекарственного средства, а именно: профиль безопасности, противопоказания, а также необходимость индивидуализировать терапию, взяв за основу данные доказательной медицины.

Как единогласно заметили эксперты, для нормализации МЦ неоправданно часто используются комбинированные оральные контрацептивы (КОК), несмотря на отсутствие у них зарегистрированных показаний* к применению с данной конкретной целью.  Согласно данным исследований, КОК вызывают подавление синтеза гонадотропных (ЛГ, ФСГ) и половых гормонов [8]. Также отмечено, что комплаентность пациенток при использовании КОК может быть недостаточно высокой для использования в лечебных целях, а также существует необходимость учитывать риски, связанные с профилем безопасности [17, 10]. В частности, по данным многочисленных исследований и метаанализов, прием КОК с целью контрацепции, содержащих этинилэстрадиол в сочетании с гестагенами III—IV поколения (диеногест, дроспиренон и др.) ассоциирован с более высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), чем при применении с гестагенами I—II поколения (левоноргестрел, норгестимат и др.). Ежегодный риск развития ВТЭ у женщин, принимающих КОК с гестагенами III—IV поколения (диеногест, дроспиренон и др.),  составляет от 8 до 12 случаев на 10 000 женщин [10].  Таким образом, назначение КОК с целью нормализации менструальной функции может быть нецелесообразно ввиду подавления нормального взаимодействия в рамках гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, а также повышения риска возникновения тромбозов.

Патогенетически обоснованной терапией при нарушениях менструального цикла являются гестагены в циклическом режиме. Они способствуют прекращению индуцированного эстрогенами роста эндометрия, стабилизируют сосудистую сеть эндометрия и блокируют неограниченный рост сосудов, запускают каскад свертывания крови, обладают гемостатическим и антифибринолитическим действием (через PAI-1), а также тормозят активность матриксной металлопротеиназы. Согласно современным данным, препаратом выбора для терапии АМК является дидрогестерон [11—13]. Дидрогестерон вызывает соответствующую фазе секреторную трансформацию эндометрия, селективен в отношении рецепторов прогестерона, что снижает вероятность побочных эффектов, обусловленных взаимодействием с другими рецепторами. Соответственно, дидрогестерон не обладает эстрогенным, андрогенным и глюкокортикоидным действием, а также в обычных дозах не подавляет овуляцию [14, 15, 18]. С целью нормализации МЦ целесообразно назначать препарат, который будет поддерживать наступление овуляции, которая, в свою очередь, невозможна без достаточного и быстрого повышения уровня ЛГ в середине МЦ. Согласно имеющимся данным, поддержание пика ЛГ частично или, возможно, полностью зависит от преовуляторного подъема прогестерона, возрастающего с 11-го дня МЦ. Поддержание необходимого преовуляторного пика прогестерона обеспечивает применение дидрогестерона с 11-го по 25-й день МЦ [24]. Данная схема продемонстрировала высокую эффективность в клинических исследованиях, причем достигнутый во время лечения эффект сохраняется длительно после отмены препарата [25].

Кроме того, дидрогестерон обладает противовоспалительным эффектом при лечении АМК благодаря доказанному воздействию на увеличение продукции прогестерониндуцированного блокирующего фактора (PIBF), который запускает механизмы иммуносупрессии. Также дидрогестерон более выраженно по сравнению с прогестероном снижает выработку провоспалительных цитокинов, тем самым оказывая сильное иммуномодулирующее действие [16, 17].

В ходе форума профессор Н. М. Подзолкова представила результаты проведенного ею совместно с Т. Ф. Татарчук, А. М. Дощановой, Г. З. Ешимбетовой и Л. В. Сумятиной многоцентрового международного наблюдательного исследования использования терапии дидрогестероном для нормализации МЦ в рутинной клинической практике. Первичной целью была оценка влияния терапии дидрогестероном на нормализацию МЦ. Вторичной — оценка регулярности МЦ во время и после лечения, изменений продолжительности МЦ, интенсивности менструальных болей, уровня тревоги, а также удовлетворенности пациенток и клинической эффективно­сти в конце терапии. Дизайн исследования: проспек­тивное, неинтервенционное, нерандомизированное,
неконтролируемое, несравнительное постмаркетинговое наблюдательное исследование было проведено в 64 исследовательских центрах на территории России, Украины, Казахстана и Узбекистана. Набор пациенток и скрининг: в исследование включены 996 женщин в возрасте 18—40 лет с нерегулярными МЦ на протяжении 3—6 мес, которым дидрогестерон в виде таблеток для перорального применения (по 10 мг) был назначен один или два раза в сутки с 11-го по 25-й день MЦ для терапии недостаточности прогестерона. Визиты пациенток были в начале исследования, после 3 и 6 циклов терапии дидрогестероном (окончание терапии), затем после 3 и 6 мес последующего наблюдения. Для большей объективизации данных все пациентки вели дневник, в котором фиксировались: даты начала и окончания менструального периода, длительность менструального кровотечения, оценка психического состояния (тревоги) в течение менструации (по 11-балльной шкале), длительности (в днях) и выраженности боли (по 11-балльной шкале). Результаты: среди пациенток, завершивших терапию (955), у 946 (99,1%) наблюдался 1 и более регулярный MЦ. В течение периода последующего наблюдения у 680 (79,1%)  из 860 пациенток отмечалось 6 и более регулярных МЦ. По оценке пациенток, интенсивность менструальных болей и уровень тревоги значительно снизились во время терапии (p£0,0001 по сравнению с исходными значениями); данная тенденция сохранялась также во время 6-месячного периода после завершения терапии. Терапия дидрогестероном ассоциировалась с высокой или очень высокой удовлетворенностью пациенток лечением (856 (89,6%) из 955); клинический ответ был оценен как хороший или отличный у 819 (85,8%) из 955 пациенток. В общей сложности, только 16 (1,6%)  из 986 пациенток сообщили о побочных явлениях. Выводы: терапия дидрогестероном продемонстрировала свою эффективность в нормализации МЦ, снижении интенсивности менструальной боли и уровня тревоги в период терапии и 6-месячного периода после завершения лечения. Дидрогестерон способствует восстановлению полноценной работы гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и предотвращает повторные проявления менструальных нарушений [13].

Резюме

Проблема нарушений МЦ актуальна в странах СНГ и встречается у женщин репродуктивного возраста с частотой 10—15%. Алгоритмы диагностики и терапии нуждаются в регулярном пересмотре и разъяснении для практикующего гинеколога по мере обновления международных рекомендаций. Ведение пациенток подразумевает комплексный подход. Основой лечения при отсутствии органических нарушений является консервативная терапия — симптоматическая (НПВС, гемостатические препараты, в частности, ингибиторы фибринолиза) и патогенетическая (гормональная) терапия. Высокоселективный гестаген дидрогестерон имеет убедительную доказательную базу при НМЦ: согласно недавним исследованиям с участием более 2000 пациенток, подтверждена высокая эффективность в восстановлении регулярного МЦ с долгосрочным эффектом после окончания лечения, снижении обильности кровотечений и повышении качества жизни, а также продемонстрирован благоприятный профиль безопасности препарата [20—23]. В рекомендациях РФ дидрогестерон рекомендован в качестве первой линии терапии функциональных нарушений менструального цикла у женщин репродуктивного возраста [1, 12, 19].

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

  1. Гинекология: национальное руководство. Под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, И. Б. Манухина, В. Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и дополн. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 1048 с.
  2. Ely J. W., Kennedy C. M., Clark E. C., Bowdler N. C. Abnormal uterine bleeding: a management algorithm. J. Am. Board Fam. Med. 2006; 19(6): 590—602.
  3. Marret H., Fauconnier A., Chabbert-Buffet N. et al. Clinical practice guidelines on menorrhagia: management of abnormal uterine bleeding before menopause. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 152(2): 133—7.
  4. Matteson K. A., Raker C. A., Clark M. A., Frick K. D. Abnormal uterine bleeding, health status, and usual source of medical care: analyses using the Medical Expenditures Panel Survey. J. Womens Health (Larchmt) 2013; 22(11): 959—65.
  5. Munro M. G., Critchley H. O. D., Fraser I. S. The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions.Intern. J. Gynecol. Obstet. 2018; 143 (3): 393—408.
  6. Pinkerton J. A. V. Pharmacological therapy for abnormal uterine bleeding. Menopause. 2011. 18(4): 453—61.
  7. Межевитинова Е. А., Довлетханова Э. Р. Возможности применения дидрогестерона у женщин с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла. Гинекология. 2010; 3: 18—25.
  8. K. Birch Petersen. Ovarian reserve assessment in users of oral contraception seeking fertility advice on their reproductive time span. Human reproduction. abstract book eshre 2014 — munich, germany — 29 june to 2 july volume 29, supp 1 2014. p. 85.
  9. Madden T., Secura G. M., Nease R. F., et al. The role of contraceptive attributes in women’s contraceptive decision making. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015; 213: 46. e1-6.
  10. Плавинский С. Л., Баринова А. Н., Озолиня Л. А. Нежелательные последствия использования гормональных средств. Анализ фармакоэпидемиологических исследований и баз спонтанных отчетов. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2019; 18(6): 92—9. DOI: 10. 20953/1726-1678-2019-6-92-99.
  11. Lockwood C. J. Mechanisms of normal and abnormal endometrial bleeding. Menopause (New York, NY). 2011. 18 (4): 408.
  12. Приказ Минздрава России от 01. 11. 2012 № 572н (ред. от 12. 01. 2016). Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство
    и гинекология» (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий. Зарегистрировано в Минюсте России 02. 04. 2013 N 27960.
  13. Podzolkova N., Tatarchuk T., Doshchanova A., et al. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol. Endocrinol. 2016; Mar; 32(3): 246—9.
  14. Schindler A. E. et al. Reprint of classification and pharmacology of progestins.Maturitas. 2008; 61 (1—2): 171—80.
  15. Schindler A. E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Мaturitas. 2009; 65: S3—S11.
  16. Торшин И. Ю. и др. Молекулярные механизмы дидрогестерона (Дюфастон®). Полногеномное исследование транскрипционных эффектов рецепторов прогестерона, андрогенов и эстрогенов.Гинекология. 2009; 11 (5): 9.
  17. Raghupathy R., AlAzemi M. Modulation of cytokine production by the dydrogesterone metabolite dihydrodydrogesterone. Am. J. Reprod. Immunol. 2015; 74 (5): 419—26.
  18. American Society for Reproductive Medicine. Fertil. Steril., 1986; 46: 1062—6.
  19. Приказ Минздрава России от 24. 12. 2012 N 1473н Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи женщинам при аномальных кровотечениях (маточных и влагалищных) различного генеза. Зарегистрировано в Минюсте России 01. 04. 2013 N 27957.
  20. Trivedi N., Chauhan N., Vaidya V. Effectiveness and safety of dydrogesterone in regularization of menstrual cycle: a post-marketing study. Gynecol Endocrinol. 2016; 32(8): 667—71.
  21. Taniguchi F. et al. The efficacy and safety of dydrogesterone for treatment of dysmenorrhea: An openlabel multicenter clinical study. J. Obstet. and Gynaecol. Res. 2019; 45(1): 168—75.
  22. Tajjamal A & Zaman F. Severity of bleeding is a predictor of quality of life in women with heavy menstrual bleeding under dydrogesterone treatment in a prospective, multicentre, observational study. Gazz Med. Ital. 2015; 174(9): 391—8.
  23. Wang L. et al. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in abnormal uterine bleeding-ovulation dysfunction patients. World J. Clin. Cases. 2020; 8 (15): 3259.
  24. Соловьева А. В., Чегус Л. А. Аномальные маточные кровотечения у женщин в репродуктивном возрасте и пременопаузе. Акушерство и гинекология. 2020; 8: 29—38 https://dx. doi. org/10. 18565/aig. 2020. 8. 29-38.
  25. Сибирская Е. В., Пивазян Л. Г. Гормональная терапия аномальных маточных кровотечений у женщин позднего репродуктивного возраста. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19(2): 129—35. DOI: 10. 20953/1726-1678-2020-2-129-135.